陈宇课题组揭示m5C修饰调控新冠病毒复制和子代病毒毒力的功能和机制

　　

　　（通讯员 杨雪）近日，武汉大学生命科学学院陈宇教授课题组在国际期刊Science Advances在线发表了题为Epitranscriptomic m⁵C methylation of SARS-CoV-2 RNA regulates viral replication and the virulence of progeny viruses in the new infection（新冠病毒RNA的m⁵C表观转录组学修饰调控病毒复制及子代病毒在新一轮感染中的毒力）的研究论文。该研究发现宿主的m⁵C甲基转移酶NSUN2通过特异性介导新冠病毒RNA的m⁵C甲基化修饰水平来调控病毒复制，同时可将这种修饰遗传给子代病毒，在新一轮感染过程中调控子代病毒在细胞内的复制能力。

　　武汉大学生命科学学院博士后王虹运为该论文的第一作者，生命科学学院已毕业博士冯姜澎为该论文的共同第一作者。陈宇教授为通讯作者，武汉大学蓝柯教授、周立副教授等给予了该研究大力支持。

　　5-甲基胞嘧啶（m⁵C）是一种重要的RNA化学修饰，广泛存在于各种类型的RNA上，参与调节RNA代谢及功能。在该研究中，作者鉴定了宿主的m⁵C甲基转移酶NSUN2特异性介导的新冠病毒RNA上的m⁵C甲基化修饰丰度及位点分布。NSUN2特异性介导了新冠病毒RNA上多个区域上的m⁵C甲基化修饰，这些区域RNA的m⁵C甲基化修饰显著促进了它们的降解速率，从而抑制新冠病毒在机体内的复制水平。而将这些甲基化修饰位点突变后，相应转录产物的表达水平和稳定性会升高。在多种不同的新冠病毒感染细胞模型和小鼠模型上，NSUN2的缺失会特异性增强病毒复制水平及致病力。

　　由于新冠病毒RNA上存在较多的m⁵C修饰位点，作者进一步从整体上探究NSUN2介导新冠病毒RNA的m⁵C甲基化修饰对病毒复制和子代病毒毒力的影响。作者通过利用新冠病毒安全型复制子系统分别扩增和收集了含有不同m⁵C修饰水平的子代病毒颗粒。将含有正常水平m⁵C修饰的新冠病毒样颗粒和低水平m⁵C修饰的新冠病毒样颗粒以相同的感染复数再次感染新的细胞后，低水平m⁵C修饰的新冠病毒样颗粒呈现出更强的复制能力。

　　值得注意的是，作者发现在新冠病毒感染期间，细胞水平、小鼠水平以及新冠病人体内NSUN2的表达水平均显著降低。进一步研究发现NSUN2在重症患者中的表达水平低于轻症患者。相应地，重症患者体内病毒和宿主RNA上的m⁵C修饰减少。作者巧妙地通过使用新冠病毒感染小鼠模型实验模拟重症和轻症患者，发现NSUN2缺陷型小鼠（模拟重症患者）产生的子代病毒在K18-hACE2小鼠模型上的新一轮感染中比来自正常小鼠（模拟轻症患者）的子代病毒具有更强的复制能力和致病力。上述结果提示新冠重症患者其体内携带了较低m⁵C修饰水平的新冠病毒，而这些重症患者排出的含有低m⁵C修饰的新冠病毒毒力可能更强，进而导致其在新一轮的感染过程中可能具有更强的复制能力和致病力。

图1. NSUN2介导的m⁵C修饰在新一轮感染中调控子代病毒毒力

图2. 新冠病毒RNA的m⁵C修饰在个体间传递并调节病毒复制和致病差异

　　该研究提出了一种新型宿主抗病毒策略，即宿主通过对病毒RNA添加表观转录组学修饰来抵抗新冠病毒复制，同时带有这样修饰的病毒也会在人际间传递，而修饰水平的高低决定了子代病毒在新的个体间传播过程中的毒力差异。该研究为深入理解表观遗传信息传递在冠状病毒复制及其在人际传播过程中的重要作用提供了全新视角，将有助于更好地理解及开发先进的新型抗病毒药物和治疗手段。

　　该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费和中国博士后科学基金等项目资助。

　　论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adn9519