扩散模型在AI辅助的抗体设计中的应用

　　

                                                             

2024年9月30日，中国科学院上海药物研究所徐华强团队在Acta Pharmacologica Sinica发表综述文章“AI-driven antibody design with generative diffusion models: current insights and future directions”。本综述总结了扩散模型在AI辅助抗体设计中的应用，包括抗体的从头设计、已有抗体结构的优化、以及相应的实验评测方法，系统地总结了基于扩散模型的抗体生成领域的研究进展，并为进一步改进针对抗体设计的扩散模型提供了参考。

抗体是不可或缺的免疫系统组成部分，也是现代大分子药物设计最重要的部分，然而抗体药物的研发和优化通常面临花费多、周期长、优化难等实验相关的问题，亟待先进的计算方法提供支持和辅助。快速发展的人工智能（AI）模型已经在多种任务中起到了关键作用，而扩散模型作为AI领域的后起之秀，不仅对图片和视频生成产生了革命性改变，也已经在蛋白质设计、小分子设计等药物设计领域发挥了作用。鉴于扩散模型能够高效学习大量高质量数据的分布，并且能够根据提示词生成相关数据的特点，其在抗体设计领域中，尤其是用抗原作为“提示词”生成抗体方面，具有天然的优势。为此，本文综述了扩散模型在抗体设计领域的应用，以辅助架起抗体设计方面计算和实验的桥梁。

图1.如何在抗体设计任务中使用扩散模型

抗体设计任务主要包括两方面，分别是从头抗体设计和抗体优化。图2展示了一些从头抗体设计方法。其中针对抗体的RFDiffusion在抗体和蛋白训练数据上进行了微调，并结合ProteinMPNN方法设计CDR序列，基于语言模型提取隐空间信息的思路在AntiBARTy Diffusion和EAGLE上也得到了应用，AbDiffuser则尝试通过设计新的模型架构来整合抗原-抗体相互作用的序列和结构信息。在从头抗体设计上，这些思路都取得了一定成果，包括实验上微摩尔级别的亲和力，或设计了和上市药物相媲美的新抗体。

图2.在从头抗体设计中应用扩散模型

而针对已有抗体的优化问题，研究者们不仅可以使用针对抗体专门设计和训练的，基于结构或基于序列的模型（如DiffAb或NOS）来从抗原-抗体复合物结构出发生成新的抗原结合区，还可以使用通用的蛋白质设计模型（如基于结构的RFdiffusion、Chroma或者基于序列的EvoDiff、Taxdiff），这样的模型将生成新的结构或序列，后续可以在计算或实验方法上进一步评价所生成的蛋白质。该综述还讨论了如何在结构、序列、结合亲和力估计和实验方法上评测所生成的抗体。

图3.利用通用的蛋白质生成模型优化抗体

综上所述，扩散模型的应用为加速抗体设计提供了新途径，主要包括利用高质量的大数据集，来捕捉界面的复杂相互作用和探索更广阔的序列空间。尽管仍面临一些挑战，如负样本的缺失，计算估计方法的准确度有限，抗体成药性的评估等，但AI方法的不断完善进步和相关数据库的扩充，有望进一步提高基于扩散模型的抗体设计的精确性和有效性，最终使其成为生物技术领域的优质工具。

上海药物所博士研究生何欣恒、助理研究员李俊睿为本文共同第一作者；上海药物所徐华强研究员为本文通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金，中国科学院战略性先导科技专项，上海市市级科技重大专项和临港实验室的基金资助。

全文链接：https://www.nature.com/articles/s41401-024-01380-y