PNAS：DAPK3成为三阴性乳腺癌细胞迁移的新调控因子

贝勒医学院(Baylor College of Medicine)的研究人员发现，三阴性乳腺癌细胞中调节癌细胞迁移的激酶DAPK3水平升高。这一发现促使研究小组调查针对DAPK3的药物是否具有治疗价值。

　　

三阴性乳腺癌(TNBC)是最难治疗的乳腺癌亚型。仅在美国，每年就有超过2万例TNBC患者。他们的预后比其他乳腺癌亚型的患者更差——他们的五年死亡率约为40%。高死亡率被认为是由于癌细胞倾向于扩散或转移到其他器官，以及缺乏有效的癌症特异性治疗。

在贝勒医学院，莱斯特和苏·史密斯乳房中心的助理教授、丹·L·邓肯综合癌症中心的成员查尔斯·福尔兹博士和他在贝勒的同事们正在进行研究，目的是更好地了解TNBC，并潜在地识别出可能导致更有效治疗的脆弱性。

使用KIPA搜索TNBC漏洞

“在这项发表在PNAS Nexus上的研究中，我们寻找了一种叫做激酶的酶，它的表达在癌症中通常会发生改变，”该研究的第一作者Junkai Wang博士说，他在从事这个项目时是福尔兹实验室的成员。

先前的实验室研究表明，靶向激酶可以有效治疗其他癌症。这些酶的许多抑制剂已经被食品和药物管理局批准用于人类，可以测试它们在TNBC中的潜在治疗价值。Wang说:“我们面临的挑战是在TNBC细胞的数百种激酶中识别出一种激酶，这种激酶可能会让我们在对抗这种癌症方面占上风。”

研究人员使用了他们之前开发的一种实验室方法，称为激酶抑制剂下拉测定(KIPA)，该方法显著加快了数百种潜在候选激酶的鉴定过程。

研究小组使用16例患者来源的异种移植物(pdx)，即在免疫受损小鼠模型中生长的人类乳腺癌肿瘤，使用KIPA寻找与正常细胞相比，TNBC中数量显著改变的激酶。王说:“我们发现TNBC细胞有更多的称为死亡相关蛋白激酶3 (DAPK3)的激酶。”“我们在tnc细胞系和肿瘤中证实了这一发现。”

值得强调的是，虽然TNBC中DAPK3的蛋白水平高于正常水平，但其前体mRNA的水平却没有。mRNA分子携带DAPK3基因的基因序列，并被细胞用来合成蛋白质。“许多研究仅依靠mRNA数据来评估细胞产生的蛋白质，”王解释说。“如果我们只研究mRNA而不是TNBC中的蛋白质水平，我们就会错过DAPK3蛋白在这种癌症中过量产生，值得进一步关注。”

DAPK3的新角色

进一步的研究表明，通过敲除DAPK3基因来消除DAPK3蛋白并不影响癌细胞的生长;然而，在实验室实验中，它可以阻止TNBC细胞的迁移和侵袭。当敲除DAPK3基因的TNBC细胞在免疫受损小鼠中作为肿瘤生长时，未观察到对肿瘤转移的显著影响。为了提供明确的结果，需要对转移进行额外的建模。

研究人员还获得了关于DAPK3如何介导其促进迁移作用的新见解。王说:“我们发现DAPK3降低了desmoplakin (DSP)的水平，DSP是一种参与调节细胞粘附的蛋白质，与细胞的迁移能力有关。”“此外，我们发现一种叫做LUZP1的蛋白质与DAPK3结合，保护它不被细胞破坏。”

“总的来说，我们的发现提高了我们对哪些激酶控制TNBC细胞扩散的理解，”Foulds说。“我们以前认为癌症的驱动因素可能会影响细胞增殖和迁移。但我们发现，在TNBC中，DAPK3并不调节生长，而是控制迁移和入侵。我们接下来的步骤包括进行更多的研究，以更多地了解DAPK3/LUZP1复合物如何促进TNBC迁移，并评估其作为治疗靶点的潜在价值。”