推进CRISPR：研究人员开发基因编辑预测模型

CRISPR使科学家能够精确地修改任何生物体中细胞的基因组和基因表达。研究人员现在正利用这项技术治疗遗传病、开发医学疗法和设计诊断工具。“CRISPR非常强大，但它也有副作用，”利哈伊大学生物工程研究员、P.C.罗辛工程与应用科学学院助理教授托马斯·冈萨雷斯-费尔南德斯说。“通过修改一个基因，我们可以打开或关闭与该基因相关的许多不同基因，从而产生意想不到的结果。”Gonzalez-Fernandez和他的团队最近获得了美国国家科学基金会(National Science Foundation)的资助，以解决这一副作用，特别是在修饰基因以达到预期治疗效果方面。

　　

CRISPR是一种革命性的工具，它允许科学家精确地修改任何生物体中细胞的基因组和基因表达。它是一种试剂——一种促进反应的物质——将酶和能够定位特定基因序列的可编程RNA结合在一起。一旦被引导到正确的位置，这种酶就像一把剪刀一样，切割、替换或删除DNA序列。

研究人员现在正利用这项技术治疗遗传病、开发医学疗法和设计诊断工具。

“CRISPR非常强大，但它也有副作用，”利哈伊大学生物工程研究员、P.C.罗辛工程与应用科学学院助理教授托马斯·冈萨雷斯-费尔南德斯说。“通过修改一个基因，我们可以打开或关闭与该基因相关的许多不同基因，从而产生意想不到的结果。”

Gonzalez-Fernandez和他的团队最近获得了美国国家科学基金会(National Science Foundation)的资助，以解决这一副作用，特别是在修饰基因以达到预期治疗效果方面。冈萨雷斯-费尔南德斯组建了一个跨学科团队，成员包括罗辛学院生物工程助理教授张宇、计算机科学与工程助理教授何丽芳，以及冈萨雷斯-费尔南德斯指导的生物工程三年级博士生约书亚·格雷厄姆。他们正在一起应用计算机建模和深度学习来预测CRISPR基因编辑对基因组的更广泛影响。

冈萨雷斯-费尔南德斯说:“机器学习以前曾被用于提高CRISPR的精度，但这是第一次被用于创建替代基因组模型。”该模型将允许该团队模拟改变单个基因对整个基因组的影响，使他们能够预测和避免意外后果。它还将有助于评估和鉴定新的遗传靶点。

“因此，如果我们有特定的治疗应用，但我们不知道要修改什么基因，该模型将帮助我们识别不同的候选基因，”他说。“它还将帮助我们识别以前没有人探索过的新基因。基因组如此庞大，我们还不了解的基因如此之多。”

冈萨雷斯-费尔南德斯称赞格雷厄姆将机器学习融入了这个项目。这位博士生是由美国国家科学基金会研究生研究奖学金资助的，在上了张教授的机器学习课程后，他对这项技术的应用潜力产生了兴趣。

“乔希的洞察力至关重要，”冈萨雷斯-费尔南德斯说。“他想把他在课堂上学到的机器学习技术应用到我们的CRISPR挑战中，事实证明，这正是我们需要的，可以让我们在基因编辑方面做出明智的、预测性的决定。”

他们的方法对各个领域都有广泛的影响，包括癌症治疗和肌肉骨骼应用。例如，该团队已经确定了候选基因，可以促进诱导多能干细胞分化为更有效地对抗癌症的细胞。(诱导多能干细胞(iPSCs)能够分化成体内任何类型的细胞。)同样，他们在间充质间质细胞(干细胞可以分化为骨、软骨、肌肉和脂肪细胞)中发现了基因，这些基因可以促进间充质间质细胞向软骨细胞的分化，从而加强对骨关节炎等疾病的治疗。

然而，为了发挥作用，CRISPR必须穿透细胞核。因此，美国国家科学基金会拨款的第二部分侧重于这种机器——酶和rna——如何通过基于纳米粒子的载体传递到细胞中的副作用。

“多亏了这些纳米颗粒，CRISPR机制可以进入细胞核，在那里它将施展它的魔力，”他说。“但我们已经看到纳米颗粒本身会对细胞产生负面影响。因此，我们将使用不同的计算机建模技术来预测这些机制如何影响干细胞分化和存活的能力。”

他说，最终的目标是使CRISPR更安全、更可靠。通过改进其用途，该团队希望扩大其应用范围，包括组织再生和增加干细胞的治疗能力。

冈萨雷斯-费尔南德斯说，他喜欢这项工作的跨学科性质，它汇集了各种领域和技术。

“我们如何将计算机科学、建模、基因工程和分子生物学等一切结合起来，解决CRISPR的一个真正重大问题?”他说。“从技术上讲，解决这个问题非常具有挑战性，但潜力巨大。我们正在开发的这项技术可以开辟一系列治疗和治疗应用，可以针对各种各样的疾病。”