Cell子刊：抗细菌病毒联合起来治疗耐药的超级细菌

　　

研究人员有了一种对抗耐药细菌感染的新战术。他们的策略包括使用噬菌体的集合，噬菌体是一种自然攻击细菌的病毒。在一项新的研究中，芝加哥大学普利兹克分子工程学院(PME)和芝加哥大学医学院的研究人员已经证明，这些噬菌体的混合物可以成功治疗小鼠的耐抗生素肺炎克雷伯菌感染。

然而，与此同时，该团队的工作揭示了噬菌体和细菌之间的相互作用是多么复杂;预计在分离培养皿中最有效的病毒并不总是在动物身上起作用。此外，噬菌体和细菌都可以随着时间的推移而进化——在某些情况下，噬菌体进化得更有效地杀死细菌，而在另一些情况下，克雷伯氏菌进化出了对噬菌体的抗性。

“我们仍然认为噬菌体是治疗克雷伯氏菌等耐药细菌的一种非常有前途的方法，”分子工程助理教授、这项新研究的资深作者马克·米米(Mark Mimee)说，该研究发表在《细胞宿主与微生物》杂志上。“但噬菌体就像一种活生生的、不断变化的抗生素，这给它们带来了很多复杂性。”

肺炎克雷伯菌是人类肠道中常见的细菌，对人体的危害很小。然而，当细菌逃逸到身体其他部位，如开放性伤口、肺部、血液或泌尿道时，它们会导致更严重的感染。肺炎克雷伯菌通常在医院环境中传播，耐药菌株已很常见。

“在我的诊所里，我见过由克雷伯氏菌引起的复发性尿路感染患者，”芝加哥大学医学院的泌尿妇科医生桑德拉·瓦莱蒂斯(Sandra Valaitis)说，她是这项新研究的合著者。“通常这些细菌菌株会对口服抗生素产生耐药性，使患者清除感染的选择更少。我们迫切需要治疗这些细菌的新方法。”

一个多世纪以来，噬菌体一直被认为是细菌的天敌，并因其治疗感染的潜力而受到研究。然而，噬菌体通常对一种细菌非常特异性，预测这些匹配是很困难的。

在这项新研究中，Mimee实验室的科学家Ella Rotman筛选了废水，以分离出能够有效杀死27种不同克雷伯氏菌菌株的噬菌体，其中包括从芝加哥大学患者身上新分离出的14种。研究小组确定了几十种至少能够杀死一些克雷伯氏菌菌株的噬菌体，然后，研究人员分析了细菌中的哪些遗传因素使它们最容易被这些噬菌体杀死或削弱。

基于这一分析，罗特曼和她的同事们开发了一种由五种噬菌体组成的混合物，每种噬菌体针对细菌的不同成分。在培养皿和小鼠中，这种噬菌体混合物使耐抗生素克雷伯氏菌更容易受到免疫系统的攻击，在某些情况下，更容易受到抗生素治疗的影响。然而，在其他情况下，细菌在治疗后变得更耐抗生素。

Mimee说:“这是生物学通常不按你想要的方式工作的事情之一。”“但这给了我们一个研究噬菌体和细菌之间详细动态的机会。”

通过将噬菌体混合物暴露在一系列分离的克雷伯氏菌中，研究人员给了噬菌体进化的机会。这提高了鸡尾酒杀死克雷伯氏菌的能力。在老鼠身上，这种混合物有效地杀死或削弱了克雷伯氏菌。研究人员在小鼠肠道中观察到细菌和噬菌体之间的共同进化，克雷伯氏菌进化以逃避噬菌体的攻击，而噬菌体则反击以更好地感染改变的细菌。

Mimee的实验室小组正在继续进行实验，以更好地了解不同的噬菌体和细菌对如何相互作用，以及其他噬菌体和细菌(自然存在于人体中)的存在如何影响这种相互作用。与此同时，他们正在与Valaitis合作，寻求美国食品和药物管理局(FDA)批准一项小型临床试验，在尿路感染患者中测试噬菌体混合物。

Mimee说:“这项研究在试图理清噬菌体的复杂性并使它们更接近临床方面迈出了积极的一步。”