科学家找出了使肿瘤微环境看起来难以穿透的分子机制

在一项跨学科合作研究中，工程与应用科学学院的Michael Mitchell、艺术与科学学院的Wei Guo和佩雷尔曼医学院的Drew Weissman表明，实体肿瘤可以通过“类似力场”的效果阻断药物输送机制，但某些遗传因素可以有效地“关闭”该力场。他们的发现暗示了利用人体免疫系统对抗肿瘤的癌症治疗的新目标。

　　

肿瘤微环境——一个由信号分子、免疫细胞、成纤维细胞、血管和细胞外基质组成的特殊的、混乱的混合体——就像一个“强大的安全系统，保护实体肿瘤免受入侵者的破坏，”宾夕法尼亚大学的生物工程师迈克尔·米切尔(Michael Mitchell)说，他致力于针对癌症的纳米级治疗。

米切尔说:“就像死星周围的战斗机舰队和防护盾一样，实体肿瘤可以利用免疫细胞和血管系统等特征施加力量，作为抵抗叛军(纳米粒子)进入的物理屏障，以传递摧毁它的有效载荷。”

现在，米切尔实验室的研究人员与宾夕法尼亚大学艺术与科学学院的Wei Guo小组和佩雷尔曼医学院的德鲁·韦斯曼合作，找出了使肿瘤微环境看起来难以穿透的分子机制，并发现肿瘤细胞分泌的小细胞外囊泡(sev)起到了“力场”的作用，阻碍了治疗。他们的研究结果发表在《自然材料》杂志上。

“这一发现揭示了肿瘤是如何建立一个强大的防御系统的，这使得基于纳米粒子的治疗方法很难到达并有效地靶向癌细胞。通过了解驱动这些反应的细胞机制，我们可以潜在地开发出禁用这种防御的策略，使治疗药物能够更有效地穿透和攻击肿瘤。”

这项研究建立在两个实验室之前的合作基础上，他们的团队专注于肿瘤相关的免疫细胞，即巨噬细胞，如何通过分泌细胞外囊泡来抑制抗肿瘤免疫。

表示，他们证明了肿瘤组织释放出大量的sev，这些sev携带一种蛋白质，可以阻止细胞毒性T细胞的活动。细胞毒性T细胞是一种白细胞，通常会杀死癌细胞和其他被病毒或细菌等入侵者感染的细胞。

这为进一步的研究奠定了基础，导致研究人员再次合作，将他们的重点从肿瘤细胞的作用转移到弄清楚这些sev是如何不仅抑制免疫活性而且阻断纳米颗粒的。

研究人员使用CRISPR-Cas9(一种基因编辑工具)敲除了Rab27a，这是一种已知在sEV分泌中起主要作用的基因，因为他们“想看看停止分泌是否会让装载STING mrna的脂质纳米颗粒更有效地穿透肿瘤组织，”米切尔实验室的前博士后研究员、第一作者Ningqiang Gong说。

“但我们发现的不仅仅是力场效应的减弱:sev还起到了诱饵的作用，拦截了装载STING mrna的纳米颗粒，并将它们从肿瘤细胞转移开，就像保镖护送酒吧里不守规矩的顾客一样，外泌体进来，接受治疗，并将它们运送到肝脏，在那里它们被库普弗细胞降解。”

除了测试装载STING mrna的脂质纳米颗粒外，研究小组还研究了其他类型的纳米颗粒和治疗方法如何与肿瘤的外泌体防御机制相互作用。Gong解释说，这包括金纳米颗粒、聚合纳米颗粒和脂质体，他们发现肿瘤细胞分泌的外泌体充当了这些不同类型纳米颗粒的屏障，“而不仅仅是脂质纳米颗粒”。

他们甚至测试了针对肿瘤中过度表达的蛋白质的治疗性抗体，如促进细胞生长的表皮生长因子受体(EGFR)和帮助癌细胞逃避免疫系统的程序性死亡配体1 (PD-L1)。外泌体同样充当了这些抗体的诱饵，将它们从肿瘤细胞上的预定目标转移开，从而降低了它们的有效性。

“外泌体表达与肿瘤细胞相同的受体，因此，当抗体被引入时，外泌体有效地‘吸收’了它们，将它们从肿瘤细胞转移开。”这种转移意味着更少的抗体可用于执行其预期功能，降低了治疗的总体有效性。

研究小组的发现为改善这些纳米颗粒治疗实体肿瘤的方法提供了新的可能性。展望未来，他们计划探索其他策略来破坏这种基于外泌体的防御系统，并在不同类型的肿瘤类型中测试该方法。米切尔说:“这可能会导致对一系列实体瘤的更有效的治疗，特别是那些目前对现有疗法有抗药性的实体瘤。”