在过去的两个世纪里，工业生产一直是国家层面增长和扩张的推动力。从美国内战期间联邦使用的工厂生产，到二战后许多国家的经济繁荣，再到今天以大规模生产为标志的经济增长——提高制造能力一直是成功的一个关键特征。肿瘤生长得如此成功且如此难以治疗的原因之一是它们的蛋白质制造能力，反映了细胞水平上民族国家工业生产的好处。
癌细胞在不断地分裂和生长。这个引擎必须不断扩展——创造新的蛋白质来为每个癌细胞提供必需的蛋白质。核糖体是所有细胞的蛋白质工厂。它们是RNA和蛋白质的混合分子，可以将来自人体基因的信使RNA的语言翻译成蛋白质。大约85%的癌细胞代谢是用于核糖体的生物生成。核糖体生物发生是通过表达核糖体蛋白基因和核糖体RNA (rRNA)亚基基因产生新的核糖体的过程。
圣裘德研究人员最近发现，一种名为QC6352的抑制KDM4组蛋白去甲基化酶家族的药物，可以有效地用于治疗核糖体生物发生水平高的肿瘤。研究结果发表在《分子癌症治疗学》杂志上。
通过阻断调节因子KDM4A来阻止癌症核糖体的产生
许多儿科癌症很难用靶向治疗来治疗，因为驱动因素往往是表观遗传因素，影响转录因子和其他直接结合DNA的蛋白质。由于转录因子不能被药物直接靶向，用靶向治疗这些癌症是并不适合。
解决这一挑战的一种方法是确定靶向转录因子活性下游蛋白质的药物。转录因子导致某些蛋白质的表达。然后，这些蛋白质会影响下游的蛋白质，这些蛋白质都是实现特定细胞功能(如生长)的途径。Murphy的团队发现蛋白质赖氨酸特异性去甲基酶4A (KDM4A)就是这样一种蛋白质(字母“K”是氨基酸赖氨酸的简写表示)。
文章摘要
组蛋白赖氨酸去甲基化酶KDM4A-C（histone lysine demethylases KDM4A-C）在发育过程中参与包括干细胞身份和自我更新、DNA损伤修复和细胞周期进程在内的生理过程。KDM4A-C在多种人类癌症中过度表达并与恶性细胞行为相关，因此是潜在的治疗靶点。作者研究了KDM4A-C选择性抑制剂QC6352对肾胚系癌细胞的作用。间变性Wilms肿瘤细胞系WiT49和成瘤性人胚胎肾细胞系HEK293表现出对低纳米摩尔浓度的QC6352敏感。在WiT49和HEK293细胞中，QC6352的细胞抑制反应表现为诱导DNA损伤、DNA修复相关蛋白检查点反应、s期细胞周期阻滞、核糖体蛋白基因和rRNA转录的显著减少以及新合成蛋白的阻断。QC6352通过蛋白酶体相关机制导致KDM4A-C水平降低。QC6352处理导致肿瘤细胞的迁移增殖减少、肿瘤球形生长、DNA损伤和s期细胞周期阻滞等细胞表型，与KDM4A- c的siRNA敲低表型非常相似。在900多种人类癌细胞系中，QC6352的敏感性与高基础水平的核糖体基因转录相关。靶向KDM4A可能是未来治疗胚胎肾系或核糖体蛋白基因高基础表达类型的肿瘤细胞的一种研究方向。
作者解说
“我们发现这种化合物可以关闭肾源性癌细胞的核糖体生物发生，”圣裘德外科医学博士、通讯作者Andrew Murphy表示：“我们发现[QC6352]关闭了核糖体蛋白基因和rRNA的转录，并导致新蛋白质合成受阻。”“QC6352的抗肿瘤作用是通过KDM4A介导的，KDM4A是化合物靶向的组蛋白去甲基化酶家族成员之一。”“我们还发现KDM4A定位于核核，核糖体的生物发生是在核核体开始和完成的地方。这给了我们一个整体的故事:QC6352抑制KDM4A，这反过来又损害了这些敏感细胞系中的核糖体生物发生。”
如果说核糖体是细胞蛋白质合成工厂，那么KDM4A就是某些细胞的许可证办公室：编码核糖体成分的基因只有在KDM4A通过其催化活性给予许可的情况下才能进入并开始这些细胞蛋白质工厂的组装。
KDM4A是一种去甲基化酶，这种酶会影响组蛋白，组蛋白会缠绕DNA并决定DNA如何接近和表达。当这种去甲基化酶起作用时，它会去除组蛋白上的抑制标记，打开DNA的那个区域，让基因表达机制进入。在某些类型的癌症中，KMD4A通过去除核糖体基因中的抑制标记物来使核糖体的生物发生达到最大化。
当抑制KDM4A时，超过200个与核糖体生物发生相关的基因表达减少。被治疗的癌细胞中没有建立核糖体工厂使肿瘤无法获得所需的蛋白质。
降解KDM4A
所有的细胞都有一个正常的垃圾系统，用来清除功能失调或不再需要的蛋白质。这种降解系统要求蛋白质被适当地标记，这样细胞就知道它是用来处理垃圾的。蛋白酶体是细胞垃圾收集器，收集功能失调或过时的蛋白质并将其分解。蛋白酶体读取废旧蛋白质上的化学标签。这些标签是一种叫做泛素的蛋白质。随着时间的推移，蛋白质可以被泛素多次标记，产生强烈的信号让蛋白酶体来破坏它们。癌症可以利用这个过程为自己谋利。
“我们发现QC6352通过蛋白酶体导致KMD4A降解。”“因此，这种化合物不仅可以结合KDM4A来阻止其活性，还可以标记蛋白质的泛素化和降解。”
添加QC6352加速了KDM4A的自然周转率，从而降低了它在细胞中的数量，阻碍了它的活性。较低的KDM4水平导致较低的核糖体生物发生，从而阻止癌细胞提高其核糖体制造能力并降低其存活率。这项工作从原理上证明，操纵核糖体的产生可能是一种有用的抗癌方法。
进一步研究方向
该实验室正在研究QC6352是否可以用于治疗最常见的儿童肾癌、肾母细胞瘤和另一种来自胚胎肾脏谱系的肿瘤形成细胞系。虽然他们最初的假设认为这些胚胎肾细胞系和异种移植对药物敏感，但他们发现结果可能更为深远。
“首先，我们发现，与之前研究过的其他情况相比，来自肾胚的癌细胞对QC6352有不同或独特的反应。”“然后，我们对两种肾源性细胞系的仔细研究揭示了一种机制，这可能意味着更广泛的肿瘤，那些基线核糖体基因高表达的肿瘤，可能是这种化合物的合理靶点。”
当研究小组用这种化合物测试了900多个细胞系时，有反应的细胞比预期的多，包括那些不是来自胚胎肾细胞的细胞。相反，敏感性主要基于核糖体生物发生活性。
靶向癌症核糖体生物发生的未来
虽然在许多儿科癌症中针对导致癌症的表观遗传变异可能是"不可行的"，但这项研究表明，消除癌症的制造能力可能是一种变通方法。
作者解释说:“在这篇论文发表之前，用这种化合物抑制KDM4A，从而损害核糖体的生物发生，不会是任何肿瘤学家或研究人员想到的最前沿。”“希望现在该领域将探索核糖体在儿童肾肿瘤或其他具有高水平核糖体生物发生的癌症治疗的背景下。我们希望这将为研究人员探索潜在的癌症治疗方法提供另一种选择。”
