《Neuron》与自闭症相关的顶级基因合力形成突触可塑性

ANK2和SCN2A的蛋白产物相互作用调节树突的兴奋性。

　　

根据今天发表在《Neuron》上的一项研究，自闭症相关基因ANK2的突变可能会阻止SCN2A的蛋白产物——另一个与自闭症密切相关的基因——从锚定到树突。这项工作揭示了基因之间以前未知的相互作用，可以通过多种方式进行靶向治疗。

新的分析发现，缺少ANK2拷贝的小鼠和缺少SCN2A拷贝的小鼠表现出相似的神经元变化——包括树突的兴奋性减弱，这表明这两种蛋白质可能共同调节突触的可塑性。

“我们对SCN2A研究得越多，就越能意识到其相互作用的重要性，”加州大学旧金山分校神经学副教授、联合首席研究员Kevin Bender说。“这是一个关键基因，所以如果我们利用SCN2A的线索，我们可能会更多地了解自闭症的实际机制。”

SCN2A编码Nav1.2，这是一种在树突中富集的钠离子通道。与轴突中的钠通道不同，钠通道向其他神经元发送脉冲，而Nav1.2将脉冲反向发送，这样突触就可以根据神经元的活动调整强度。

Nav1.2是如何连接到树突上的，此前还不清楚。许多人认为它锁定在ANKG上，ANKG是一种连接轴突钠通道的支架蛋白。但是，新研究发现，钠通道锚定在ANKB上，ANKB是ANK2的蛋白质产物。

“从基础科学的角度来看，这是一个突破，”杜克大学(Duke University)分子生物学教授Vann Bennett说，他没有参与这项工作。“我和其他许多人都是在错误的假设下运作的。这显然让我们大开眼界。”

新的发现也有助于更大的努力，以确定共同的功能途径，将许多与自闭症有关的100多个基因联合起来。长期以来，SC2NA似乎是一个异类，但这项新研究表明，就像许多其他与自闭症相关的基因一样，它可能在突触功能中起着重要作用。

Ankyrins，包括ANKB和ANKG的蛋白质家族，“就像通道的停车位，在开发初期，没有任何停车位”。

培养神经元的Nav1.2抗体染色显示，当小鼠约1周龄时，钠通道从轴突向树突迁移。当研究小组对支架蛋白进行染色时，ANKB而不是ANKG出现在与Nav1.2相同的树突位置。

研究小组推测，这种重新定位可能不会发生在ANK2突变的人身上。这一事件相当于人类一岁的年龄，当一些孩子错过了发展的里程碑，被标记为自闭症诊断。

Bennett说:“这(时机)非常吻合。”

为了支持这一观点，研究发现，在缺乏ANK2工作副本的小鼠神经元中，钠离子通道没有重新安置到树突上。这些树突释放的钙更少，这表明兴奋性降低。

克林姆比尔研究所(Krembil Research Institute)的资深科学家Karun Singh表示:“这是谜团中非常重要的一块。”Singh没有参与这项研究。“树突兴奋性并没有受到太多关注，但这可能会鼓励其他人探索这一途径。”

小鼠的神经元活动记录显示，缺乏ANK2的小鼠突触后兴奋电流的频率低于野生型小鼠。这些神经元形成的突触具有较少的AMPA受体，这表明这些连接是不活跃的。

总之，树突的变化可能会抑制突触的可塑性。在典型情况下，当突触的活动产生动作电位时，突触就会增强——这一过程被称为长期增强(LTP)。

但研究发现，缺少ANK2的小鼠的神经元活动不会触发LTP。本德和他的同事们说，这种差异可能是由于较少的Nav1.2向后发送动作电位，所以突触不“知道”它的活动是否产生了冲动。

Singh说，尽管这项研究提供了确凿的证据，证明这两个基因联合起来调节树突活动，但ANKB可能对其他神经元通路也有贡献。“我认为这只是冰山一角。”

但是提高ANKB的治疗策略可以使任何一种基因突变的人受益。“如果你提高树突膜上的锚蛋白水平，我们现在有更多的停车位供通道悬挂。即使是SCN2A单倍体缺陷也可以通过招募更多的通道来治疗。”

另一种方法可能是使用小分子来稳定相互作用。在与其他小组的合作下，研究人员正在使用机器学习来试图识别这些分子。

他们说，他们还希望揭示离子通道拴系是如何被调节的。到目前为止，还不清楚锚蛋白家族——几乎相同的结合位点——是如何区分不同神经元室中的通道的。