四篇《Nature》揭露神经退行性疾病的惊人起源

研究人员建立了世界上最大的古人类DNA基因库，分析了34000年前的遗骸，以追踪基因和疾病的传播。主要发现包括多发性硬化症风险基因历史性地引入欧洲和神经退行性疾病的遗传起源。这项研究为疾病演变和治疗提供了新的见解，标志着在理解古代遗传学与现代健康之间相互作用方面取得了重大进展。

　　

研究人员通过分析34000年前生活在西欧和亚洲的近5000人的骨骼和牙齿，建立了世界上最大的古人类基因库。通过对古代人类DNA进行测序，并将其与现代样本进行比较，国际专家小组绘制了基因和疾病在人口迁移过程中的历史传播图谱。

四篇开创性的研究论文揭示了“惊人”的结果，这些研究论文最近发表在同一期的《自然》杂志上，并为衰弱性疾病提供了新的生物学理解。

这项非凡的研究涉及一个庞大的国际团队，由剑桥大学和哥本哈根大学的Eske Willerslev教授、哥本哈根大学的Thomas Werge教授和加州大学伯克利分校的Rasmus Nielsen教授领导，并涉及来自全球175名研究人员的贡献。

科学家们发现:

• 包括多发性硬化症在内的神经退行性疾病的惊人起源

• 为什么今天的北欧人比南欧人高

• 大约5000年前的大规模移民是如何将风险基因引入西北欧人口的，并在今天留下了更高的多发性硬化症发病率

• 携带MS基因是一种优势当时，它可以保护古代农民免受牛羊传染疾病的侵害

• 已知会增加阿尔茨海默氏症和2型糖尿病等疾病风险的基因可以追溯到狩猎采集者

• 未来的分析有望揭示更多关于自闭症、多动症、精神分裂症、双相情感障碍和抑郁症的遗传标记

北欧是世界上多发性硬化症发病率最高的地区。一项新的研究发现，大约5000年前，从东方迁徙而来的羊和牛的牧民将显著增加人患多发性硬化症(MS)风险的基因引入了欧洲西北部。

遗传史和疾病

通过分析在欧亚大陆有记录的地点发现的古人类骨骼和牙齿的DNA，研究人员追溯了多发性硬化症的地理传播，从它的起源在本蒂克草原(一个横跨现在的乌克兰，俄罗斯西南部和西哈萨克斯坦地区的地区)。

他们发现，与患多发性硬化症风险相关的基因变异随着亚姆纳亚人“传播”而传播。亚姆纳亚人是通过庞蒂克草原迁移到西北欧的畜牧牧民。

这些基因变异为亚姆纳亚人提供了生存优势，很可能是保护他们免受牛羊的感染。但它们也增加了患多发性硬化症的风险。

剑桥大学和哥本哈根大学的Eske Willerslev教授说:“对亚姆纳亚人来说，携带多发性硬化症风险基因一定是一种明显的优势，即使是在到达欧洲之后，尽管这些基因无疑会增加他们患多发性硬化症的风险。”他是圣约翰学院的研究员，也是古代DNA分析专家和该项目的负责人。“这些结果改变了我们对多发性硬化症病因的看法，并对治疗方法产生了影响。”

标本的时代范围从中石器时代和新石器时代到青铜时代，铁器时代，维京时期到中世纪。数据集中最古老的基因组来自一个生活在大约34000年前的人。

这一发现为“南北梯度”提供了一种解释，即北欧现代多发性硬化症病例大约是南欧的两倍，这对研究人员来说一直是个谜。从遗传学的角度来看，亚姆纳亚人被认为是现今欧洲西北部大部分居民的祖先。他们的基因对今天南欧人口的影响要弱得多。

先前的研究已经确定了233种增加患ms风险的基因变异。这些变异也受环境和生活方式因素的影响，使患病风险增加约30%。新的研究发现，MS的现代遗传风险谱也存在于数千年前的骨骼和牙齿中。

“这些结果让我们所有人都大吃一惊。它们为我们理解多发性硬化症和其他自身免疫性疾病的演变提供了巨大的飞跃。剑桥大学动物学系博士后、该论文的合著者William Barrie博士说:“展示我们祖先的生活方式如何影响现代疾病的风险，只是突出了我们在现代世界中是多么地接受了古代免疫系统。”

多发性硬化症是一种神经退行性疾病，患者的免疫系统会错误地攻击包裹在大脑和脊髓神经纤维周围的“绝缘物”。这会导致症状发作，称为复发，以及长期退化，称为进展。

牛津大学约翰·拉德克利夫医院的教授、MS研究的合著者Lars Fugger教授说:“这意味着我们现在可以了解并寻求治疗MS的本质:这是我们史前时期对特定环境条件的遗传适应的结果。”

牛津大学的另一位合著者Astrid Iversen教授说:“我们现在的生活在卫生、饮食和医疗选择方面与我们的祖先大不相同，再加上我们的进化史，意味着我们可能比我们的祖先更容易患某些疾病，包括多发性硬化等自身免疫性疾病。”

研究人员在过去五年中在伦德贝克基金会的资助下创建了一个独特的古代DNA基因库，通过对该基因库中的数据进行分析，新的发现成为可能。这是世界上第一个此类基因库，它已经在从古代人类迁徙到大脑疾病发展的基因决定风险概况等领域提供了令人着迷的新见解。

通过分析欧洲和西亚博物馆收藏的近5000名古人类的骨骼和牙齿，研究人员生成了中石器时代和新石器时代、青铜时代、铁器时代和维京时期到中世纪的DNA图谱。他们将这些古代DNA数据与保存在英国生物银行的40万英国人的现代DNA数据进行了比较。

Willerslev说:“从欧亚大陆过去的人类居民中创建一个古代DNA基因库是一项庞大的工程，需要与该地区的博物馆合作。我们已经证明，我们的基因库是一个精确的工具，当结合对当今人类DNA数据的分析和其他几个研究领域的输入时，可以为我们提供对人类疾病的新见解。”这本身就是惊人的，毫无疑问，它在MS研究之外还有许多应用。”

该团队现在计划研究其他神经系统疾病，包括帕金森氏症和阿尔茨海默病，以及包括多动症和精神分裂症在内的精神疾病。他们已经收到了来自世界各地疾病研究人员的请求，希望获得这些古老的DNA图谱，他们的最终目标是使基因库对公众开放。这项研究由伦德贝克基金会(Lundbeck Foundation)提供的800万欧元资助，在哥本哈根大学的伦德贝克基金会地质遗传学中心进行。

灵北基金会的研究主任Jan Egebjerg说:“灵北基金会在2018年为这个项目提供如此巨额的研究经费的理由是，如果一切顺利，它将代表一种开创性的方法，可以更深入地了解大脑疾病的遗传结构是如何随着时间的推移而演变的。而脑部疾病是我们特别关注的领域。”

现代欧洲人的身体特征和疾病风险

哥本哈根大学环球研究所的. Evan Irving-Pease博士是《自然》杂志另一篇论文(《古代欧亚人的选择景观和遗传遗产》)的第一作者，他说:“令人震惊的是，欧亚地区人们在过去1万年中的生活方式导致了一种遗传遗产，这种遗传遗产影响了他们现在的后代，包括他们的外表和罹患多种疾病的风险。”

通过比较1664具欧亚大陆史前居民的考古骨骼的DNA——年龄从中石器时代(中石器时代)到公元前1000年左右——与40多万份来自当今欧洲人的DNA图谱，研究小组对我们的遗传历史有了许多新的认识，包括:

• 身高今天的西北欧人通常比南欧人高——高的遗传倾向可能来自亚姆纳亚人。

• 疾病风险:受一个人有多少来自上一个冰河时代后穿越欧亚大陆的古代人口的DNA影响。例如，南欧人通常有很多古代农民的DNA，在遗传上容易患上双相情感障碍。西北欧人患多发性硬化症的遗传风险更高，而东欧人患老年痴呆症和2型糖尿病的遗传风险更高。

• 乳糖耐受性:对欧亚大陆史前居民的DNA分析显示，乳糖耐受性——消化牛奶和其他乳制品中的糖的能力——大约在6000年前出现在欧洲。

• 蔬菜耐受性:在大约5900年前的新石器时代，欧洲人的基因中就写有了在富含蔬菜的饮食中更好地生存的能力。

过去欧亚大陆西部的人类基因库

在《自然》杂志的第三篇论文《冰川后欧亚大陆西部的种群基因组学》中，研究人员，包括第一作者，澳大利亚科廷大学和UCPH伦德贝克基金会地球遗传学中心教授Morten Allentoft, UCPH伦德贝克基金会地球遗传学中心副教授Martin Sikora和瑞典哥德堡大学考古学教授Kristian Kristiansen，表明欧亚大陆西部古代人群之间的遗传差异比先前估计的要高得多，也比在现代人群中观察到的要高得多。

现代丹麦人的起源

在《自然》杂志的第四篇论文《100个古代基因组显示石器时代丹麦的两次快速人口流动》中，研究小组报告了一些发现，推翻了人们普遍认为的观点，即现代丹麦人的祖先是石器时代的狩猎采集者。

这个团队包括Kristian Kristiansen教授和Anders Fischer博士，他们都隶属于哥本哈根大学(UCPH)的伦德贝克基金会地质遗传学中心，他们分析了100具史前居民骨骼的DNA，这些居民生活在10000年前到2700年前之间，现在被称为丹麦。

他们发现，自大约12000年前的最后一个冰河时代以来，丹麦经历了两次几乎全部的人口更替事件，其中第二次在今天斯堪的纳维亚半岛的基因库中仍然很明显。

大约在5900年前的新石器时代初期，一群来自安纳托利亚(今土耳其的亚洲部分)的农民将一种新的农耕文化带到了丹麦。对古代骨骼的分析表明，由此导致的饮食变化表明，这些农民完全取代了生活在该地区的狩猎采集者。

然后，大约5000年前，亚姆纳亚人来到这里，消灭了安纳托利亚的农民。扬纳亚人是当今丹麦人最接近的祖先。

参考:

1.“Elevated genetic risk for multiple sclerosis emerged in steppe pastoralist populations” 10 January 2024, Nature.

2.“The selection landscape and genetic legacy of ancient Eurasians” 10 January 2024, Nature.

3.“Population genomics of post-glacial western Eurasia” 10 January 2024, Nature.

4.“100 ancient genomes show repeated population turnovers in Neolithic Denmark” 10 January 2024, Nature.