MIT与哈佛联手开发新疫苗形式 模仿病毒的DNA颗粒疫苗有什么不一样？

研究人员利用一种由DNA制成的病毒样递送颗粒，研制出了一种疫苗，可以诱导对SARS-CoV-2产生强烈的抗体反应。治未病

　　

麻省理工学院、麻省理工学院和哈佛大学的研究人员利用一种由DNA制成的病毒样递送颗粒，研制出了一种疫苗，由一个携带病毒抗原的DNA支架组成，可以诱导对SARS-CoV-2产生强烈的抗体反应。这种疫苗已经在小鼠身上进行了测试。这种类型的疫苗被称为颗粒疫苗，模仿病毒的结构。之前关于颗粒疫苗的大多数研究都依赖于蛋白质支架，但这些疫苗中使用的蛋白质往往会引起不必要的免疫反应，从而分散免疫系统对目标的注意力。在小鼠研究中，研究人员发现DNA支架不会诱导免疫反应，使免疫系统将抗体反应集中在目标抗原上。

麻省理工学院生物工程教授Mark Bathe说:“我们在这项工作中发现，DNA不会引发抗体，分散对目标蛋白质的反应。”“你可以想象的是，你的B细胞和免疫系统正在被目标抗原完全训练，这就是你想要的——你的免疫系统集中在目标抗原上。”

研究人员说，这种强烈刺激B细胞(产生抗体的细胞)的方法可以更容易地开发针对HIV和流感以及SARS-CoV-2等难以靶向的病毒的疫苗。与其他类型的疫苗刺激T细胞不同，这些记忆B细胞可以存在数十年，提供长期保护。

哈佛医学院副教授、拉根研究所首席研究员 Daniel Lingwood说:“我们感兴趣的是探索是否可以教会免疫系统提供更高水平的免疫力，以抵抗流感、艾滋病毒和SARS-CoV-2等传统疫苗方法的病原体。”“这种将针对目标抗原的反应与平台本身解耦的想法是一种潜在的强大免疫学技巧，现在可以用来帮助那些免疫靶向决策朝着更集中的方向发展。”Bathe, Lingwood, 和哈佛医学院副教授Aaron Schmidt是这篇发表在《自然通讯》上的论文的资深作者。

模仿病毒

颗粒疫苗通常由蛋白质纳米颗粒组成，其结构与病毒相似，可以携带病毒抗原的多个拷贝。这种高密度的抗原可以导致比传统疫苗更强的免疫反应，因为人体认为它与实际的病毒相似。针对乙型肝炎和人乳头瘤病毒等少数几种病原体开发出了颗粒疫苗，针对新冠病毒的颗粒疫苗也在韩国获得了使用许可。这些疫苗特别擅长激活B细胞，产生针对疫苗抗原的抗体。

Bathe说:“颗粒疫苗一直是许多免疫学家都很有兴趣的目标，因为它们能给你提供了强大的体液免疫，这种基于抗体的免疫与基于T细胞的免疫不同，mRNA疫苗似乎能强烈地引发T细胞免疫。”

然而，这种疫苗的一个潜在缺点是，用于支架的蛋白质经常刺激身体产生针对支架的抗体。这会分散免疫系统的注意力，使其无法像人们希望的那样产生强有力的反应。“为了中和SARS-CoV-2病毒，你需要一种疫苗，它可以产生针对病毒刺突蛋白受体结合域部分的抗体。”“当你在一个基于蛋白质的颗粒上展示它时，你的免疫系统不仅会识别这种受体结合域蛋白质，还会识别所有与你试图引发的免疫反应无关的其他蛋白质。”

另一个潜在的缺点是，如果同一个人接受了由同一蛋白质支架携带的多种疫苗，例如，SARS-CoV-2和流感，他们的免疫系统可能会立即对蛋白质支架做出反应，因为他们已经准备好了对它做出反应。这可能会削弱免疫系统对第二种疫苗所携带抗原的反应。

“如果你想用这种基于蛋白质的颗粒来免疫一种不同的病毒，比如流感，那么你的免疫系统可能会被它同样看到的蛋白质支架吸引，并对其产生免疫反应。”“这可能会降低你对实际目标抗原的抗体反应的质量。”作为替代方案，Bathe的实验室一直在开发使用DNA分子自组装结构（DNA origami）制成的支架，这种方法可以精确控制合成DNA的结构，并允许研究人员将各种分子(如病毒抗原)附着在特定位置。

在2020年的一项研究中，Bathe和麻省理工学院生物工程和材料科学与工程教授Darrell Irvine表明，携带30个HIV抗原拷贝的DNA支架可以在实验室培养的B细胞中产生强烈的抗体反应。这种类型的结构是激活B细胞的最佳选择，因为它与纳米级病毒的结构非常相似，纳米级病毒在其表面显示出许多病毒蛋白的拷贝。

Lingwood说:“这种方法建立在B细胞抗原识别的基本原则之上，即：如果能以阵列形式展示抗原，就会促进B细胞的反应，并提供更好的抗体输出数量和质量。”

“免疫沉默”

在这项新研究中，研究人员调换了一种从SARS-CoV-2的原始株中获得的刺突蛋白受体结合蛋白组成的抗原。当他们给小鼠注射疫苗时，发现小鼠对刺突蛋白产生了高水平的抗体，但对DNA支架却没有产生任何抗体。相比之下，一种基于一种用铁蛋白做支架蛋白的颗粒疫苗，在表面包裹着SARS-CoV-2抗原，诱发了许多针对铁蛋白和SARS-CoV-2的抗体。

“DNA纳米颗粒本身在免疫原性上是沉默的，”Lingwood说。“如果使用基于蛋白质的平台，会产生针对平台蛋白和目标抗原同样高滴度的抗体反应，这可能会使该平台的重复使用复杂化，因为你会对它产生高亲和力的免疫记忆。”减少这些脱靶效应还可以帮助科学家实现开发一种疫苗的目标——这种疫苗可以诱导对SARS- cov -2的任何变体，甚至对所有包括SARS- cov -2以及引起SARS和MERS的病毒的病毒亚属在内的毒株产生广泛中和的抗体。为此，研究人员现在正在探索附着许多不同病毒抗原的DNA支架是否可以诱导针对SARS-CoV-2和相关病毒的广泛中和抗体。