解决蛋白质降解药物的耐药性的有趣发现：去除耐药细胞的活性分子

蛋白质降解药物通过去除有害蛋白来发挥作用，但容易受耐药性影响，巴塞罗那的研究人员找到一种“前药”，被耐药细胞中显著增加的NQO1激活并去除耐药细胞。

　　

蛋白质降解物是一种新药发现的新方法，有望治疗以前被认为无法治愈的疾病。与阻断特定蛋白质功能的传统药物不同，降解剂改变细胞的自然降解过程，从而去除与疾病相关的蛋白质。然而，对这些降解剂的耐药性仍然是一个未解决的问题。巴塞罗那医学研究所的Cristina Mayor-Ruiz博士和Antoni Riera博士最近领导的一项研究在了解和对抗对这些创新药物的耐药性方面取得了重大进展。 

克服耐药性:癌症治疗的持续挑战

对癌症治疗的耐药性的发展是有效管理癌症的一个重大障碍。由于癌细胞繁殖迅速，随着时间的推移，它们可以适应并对药物产生抗药性，从而使治疗无效。这个问题对于蛋白质降解物来说尤其成问题，它们表现出巨大的希望，但也容易受到耐药性的影响。

在这项研究中，研究人员使用迄今为止已知的对蛋白质降解物最有抵抗力的细胞模型来解决这一挑战，目标是找到一种能够专门针对并消除这些耐药细胞的药物。经过广泛的化学筛选和优化过程，研究小组确定了一种名为RBS-10的药物，它可以选择性地去除耐药细胞，从而成为解决这一紧迫问题的有希望的解决方案。

耐药细胞中可操作的弱点

为了更好地了解RBS-10如何发挥作用，研究人员深入研究了它的作用机制。利用化学蛋白质组学，他们确定了NQO1酶是RBS-10的主要靶点。耐药细胞模型显示NQO1表达显著增加。通过蛋白质组学、代谢组学和遗传学方法的进一步分析揭示了有趣的信息：RBS-10作为前药，意味着它只有在耐药细胞中被NQO1代谢后才被激活，进而去除耐药细胞。

“在这个项目中，我们感觉自己像‘分子侦探’，利用一系列化学生物学方法来发现RBS-10作为前药的作用。我们的发现不仅为RBS-10的作用机制提供了有价值的分子见解，而且对未来治疗的发展具有潜在的意义，”Mayor-Ruiz博士这样表示。

将发现转化为临床应用

随着蛋白质降解剂在临床应用方面不断取得进展，了解耐药机制至关重要。“重要的是，临床前和临床阶段的药物，如RBS-10，可能是解决临床环境中对蛋白质降解物耐药性的关键。”

这项研究由Bárbara Barbosa、Aikaterini Sfyaki和Sergi Rafael首次发表，是目前对抗蛋白质降解物耐药性的一个重要里程碑。随着NQO1被确定为一个有用的参与者，科学界离开发对抗耐药性和提高癌症治疗有效性的创新策略又近了一步。