研究发现：肝癌中存在癌胚邻域与复发和免疫治疗应答有关

来自新加坡的研究人员发现，原发性肝癌肝细胞癌(HCC)中存在癌胚生态系统(由肿瘤驱动的胚胎样程序/特征的重新出现)与癌症复发和免疫治疗反应之间存在因果关系。这些发现为使用癌胚生态系统作为治疗HCC的生物标志物铺平了道路，文章发表在今年1月的《自然癌症》上。

　　

肝癌通常诊断较晚、预后较差，是世界上第六大常见癌症，也是全球癌症死亡的第四大常见原因。在新加坡，它是男性癌症死亡的第三大常见原因，女性癌症死亡的第五大常见原因。肝细胞癌(HCC)通常在预后较差的晚期才被诊断出来，这表明临床需要提高对HCC的认识，以更好地控制疾病。

来自新加坡国家癌症中心(NCCS)的研究人员发现原发性肝癌肝细胞癌(HCC)中存在癌胚生态系统( oncofetal  ecosystems)与癌症复发和对免疫治疗的反应之间存在因果关系。这些发现为使用癌胚生态系统作为治疗肝细胞癌的生物标志物铺平了道路，研究发表在2024年1月的《自然癌症》杂志上。

来自同一研究小组的一项更早的突破性研究发现，HCC细胞采用类似胚胎样环境来逃避免疫监视，并更有攻击性地生长。这为推动HCC发展的过程提供了新的见解。在今年新发表在《自然癌症》杂志上的最新研究中，研究小组以这个发现为基础，探究了癌胚生态系统的变化(即癌胚重编程)如何影响肝细胞癌。癌胚重编程导致肝脏中的癌细胞环境模仿胚胎发育过程中细胞的某些特征，从而使人体免疫系统受到抑制。该团队绘制了来自80多名肝癌捐赠者的251761个细胞的单细胞图谱，并使用单细胞RNA测序和单细胞空间转录组学等先进技术对其进行分析。研究小组确定了一种称为POSTN+癌症相关成纤维细胞的细胞在这一过程中起中心作用。

肝细胞癌中存在癌胚邻域与复发和免疫治疗应答有关

肿瘤生态系统的癌胚重编程诱导肿瘤微环境中的胚胎发育特征，诱导免疫抑制。使用单细胞RNA测序，空间转录组学和大量RNA测序来描绘参与肝细胞癌(HCC)复发和免疫治疗反应的特定细胞亚群，作者发现POSTN+细胞外基质癌症相关成纤维细胞(EM CAFs)是一个突出的癌胚相互作用中心，促进肿瘤进展。细胞间通讯和空间转录组学分析显示，包括POSTN+ CAFs、FOLR2+巨噬细胞和PLVAP+内皮细胞在内的癌胚细胞存在交流和共定位。进一步的分析表明，癌胚重编程与上皮-间质转化(EMT，通常使癌症更具侵袭性)、肿瘤细胞增殖和Treg细胞（免疫抑制性）募集之间存在关联，最终影响早期复发和对免疫治疗的反应。这项研究确定了POSTN+ CAFs是HCC癌胚生态位的一部分，并强调了其对上皮-间质转化、复发和免疫治疗反应的潜在影响，为使用癌胚特征进行治疗分层铺平了道路。

作者评论

“癌胚细胞适应性很强，表现得像胚胎细胞。它们起源于肿瘤周围的组织，为“恶性种子”提供了“肥沃的土壤”。这就是为什么即使在手术切除肿瘤后，这些细胞仍然存在，并可能导致癌症复发。通过分析围绕和滋养肿瘤的微环境，我们发现一些患者有高水平的胚胎样细胞。它们的存在预示着复发的可能性，”该研究的资深作者之一、西澳大利亚珀斯哈里·珀金斯医学研究所的oncofetal Ecosystem实验室主任Ankur Sharma教授说。

新加坡免疫学网络(SIgN)高级首席研究员，该研究的共同高级副教授Florent Ginhoux说:“这项基于肿瘤微环境测绘基础研究的转化发现，不仅为我们提供了一种新的生物标志物，更重要的是，为更好地治疗HCC提供了切实可行的解决方案，为患者带来了一线希望，为肿瘤学提供了新的方向。”

“我们现在可以将肿瘤生态系统中胎儿样重编程的发现与HCC患者的临床结果联系起来。这是非常重要的，因为它为早期复发可能性较高的早期HCC患者分组和改善其护理管理提供了有希望的机会。它还提出了联合免疫疗法治疗肿瘤微环境中基于细胞的特征的可能性，”该研究的共同资深作者Pierce Chow教授说，他是新加坡综合医院和NCCS的高级顾问外科医生，杜克-新加坡国立大学医学院教授。

此外，研究小组计划调查胎儿POSTN+癌症相关成纤维细胞是否也出现在其他癌症中。该研究的进一步临床应用将是开发一种生物标志物，显示对联合免疫治疗的反应。