重新激活线粒体以治疗阿尔茨海默病

斯克里普斯研究小组恢复了人类细胞中神经元间的连接。

　　

大脑中的神经细胞需要大量的能量来生存和维持它们与其他神经细胞之间的联系。阿尔茨海默氏症患者产生能量的能力受损，神经细胞之间的连接(称为突触)最终会分裂和萎缩，导致新的记忆消退和失效。

斯克里普斯研究小组在2024年1月18日的《Advanced Science》杂志上报告说，他们现在已经确定了脑细胞中的能量反应，这些反应会导致神经退化。通过使用一种小分子来解决发生在线粒体(细胞的主要能量生产者)中的故障，研究人员表明，在取自人类阿尔茨海默病患者干细胞的神经细胞模型中，许多神经元之间的连接被成功地恢复了。这些发现强调，改善线粒体代谢可能是阿尔茨海默病和相关疾病的一个有希望的治疗靶点。

“我们认为，如果我们能够修复线粒体的代谢活动，也许我们可以挽救能量的产生，”资深作者Stuart Lipton说，他是斯克里普斯研究中心神经退行性疾病新药中心的教授和联合主任，也是加州拉霍亚的临床神经学家。“在使用来自阿尔茨海默氏症患者的人类神经元时，保护能量水平足以挽救大量的神经元连接。”

在这项新研究中，利普顿和他的团队发现，由于氮(N)和氧(O)原子在硫(S)原子上的异常标签，导致酶产生能量的障碍，所有这些都形成了功能失调的“SNO”酶。这种反应被称为S-亚硝基化，研究小组证明，这些反应的虚拟“SNO风暴”发生在阿尔茨海默氏症的大脑神经元中。利普顿和他的同事们最初是通过比较人类大脑(从患有阿尔茨海默病的人的尸检中获得)和没有大脑疾病的人的大脑，发现了能量酶上的“SNO标签”。随后，研究人员从有或没有导致阿尔茨海默病的基因突变的人的皮肤活检中提取的干细胞中产生了神经细胞。然后，使用一系列代谢标签和氧气测量仪器，他们计算了细胞能量产生，并确定了与对照组相比，阿尔茨海默氏症神经细胞的独特缺陷。

研究人员发现，这些神经元的克雷布斯循环(Krebs cycle)被打乱了。克雷布斯循环是线粒体中的一个细胞过程，它产生了人体大部分至关重要的分子能量来源——ATP。研究小组确定了关键分子琥珀酸盐形成过程中的瓶颈(或障碍)，琥珀酸盐驱动后续ATP的产生。在这项研究中，瓶颈抑制了线粒体产生维持神经元及其众多连接所需能量的能力。

研究人员假设，如果他们能够提供一些缺失的琥珀酸盐分子，他们可能能够恢复能量的产生——本质上是启动停滞的线粒体克雷布斯循环。由于琥珀酸盐不容易进出细胞，他们使用了一种能更好地穿过神经细胞膜的类似物。这一策略奏效了，修复了多达四分之三已经丢失的突触，同时防止了进一步的衰退。

Lipton说:“琥珀酸盐不是一种人们现在可以用来治疗的化合物，但它证明了你可以重新激活克雷布斯循环的原理。这项研究的美妙之处在于，我们能够在阿尔茨海默病患者的活神经细胞中证明这一点，但我们仍然需要想出一种更好的化合物，才能开发出一种有效的药物供人类服用。”

Lipton有开发FDA批准的阿尔茨海默病药物的历史，如Namenda，并承认需要做更多的工作来生产一种对人类既安全又有效的额外能量保护药物。他的实验室将继续把线粒体克雷布斯循环作为一个有希望的治疗靶点，希望他们能恢复阿尔茨海默病患者的神经元连接，从而阻止疾病的发展，增强认知功能。