病毒蛋白片段可能解开COVID-19严重后果背后的谜团

为什么由SARS-CoV-2引起的COVID-19会导致严重后果或死亡，而其他冠状病毒只会引起普通感冒，或者为什么在导致COVID-19的冠状病毒被消除后，COVID-19的症状仍然存在，目前还没有明确的解释。加州大学洛杉矶分校领导的一个研究小组表明，冠状病毒的片段可能会通过模仿体内特定免疫分子的作用来引发炎症。这些发现不仅有助于理解和治疗COVID-19，还有助于在冠状病毒广泛传播之前发现可能引起大流行的冠状病毒。

　　

新冠肺炎大流行仍有许多未解之谜。例如，为什么这种疾病背后的病毒SARS-CoV-2会在一些患者中引起严重症状，而许多其他冠状病毒却不会?是什么导致奇怪的症状持续存在，即使感染已经从一个人的系统中清除?

世界现在可能有了答案的开端。在今天发表在《美国国家科学院院刊》上的一项研究中，一个由加州大学洛杉矶分校领导的多学科研究小组探索了COVID-19使免疫系统(对维持人类生命至关重要)对抗身体本身的一种方式，这可能会导致致命的结果。

研究作者使用他们开发的人工智能系统扫描了SARS-CoV-2产生的整个蛋白质集合，然后进行了一系列详尽的验证实验。科学家们发现，在SARS-CoV-2病毒被分解后产生的某些病毒蛋白片段，可以模仿人体放大免疫信号机制的一个关键组成部分。他们的发现表明，一些最严重的COVID-19结果可能是由这些片段过度刺激免疫系统造成的，从而在细胞因子风暴和致命的血液凝固等广泛不同的情况下引起猖獗的炎症。

该研究由通讯作者Gerard Wong领导，他是加州大学洛杉矶分校Samueli工程学院、加州大学洛杉矶分校化学与生物化学系、微生物学、免疫学和分子遗传学的生物工程学教授。

“我们的发现偏离了病毒感染的标准图景，”Wong说，他也是加州大学洛杉矶分校加州纳米系统研究所的成员。“教科书告诉我们，在病毒被摧毁后，患病的宿主‘获胜’，不同的病毒片段可以用来训练免疫系统，以备将来识别。COVID-19提醒我们，事情并没有这么简单。

“相比之下，如果人们假设食物被消化成它的分子成分后，它对身体的影响就结束了，这将是非常自由的;我就不用担心我刚吃的半打果冻甜甜圈了。然而，这种简单的图景是不正确的。”

研究小组发现，SARS-CoV-2片段可以模仿先天免疫肽，这是一类放大信号以激活人体自然防御的免疫分子。肽是像蛋白质一样的氨基酸链，只是更短。这些免疫肽可以自发地与双链RNA组合成新的结构，双链RNA是一种特殊形式的分子，对从DNA中构建蛋白质至关重要，通常在病毒感染中发现或由垂死细胞释放。

由此产生的免疫肽和双链RNA的杂交复合体启动了触发免疫反应的连锁反应。

除了人工智能分析，研究人员还使用了最先进的方法来阐明纳米级生物结构，并进行了基于细胞和动物的实验。与引起普通感冒的相对无害的冠状病毒相比，研究小组发现，SARS-CoV-2含有更多可以更好地模拟人类免疫肽的片段组合。与此一致的是，对多种细胞类型进行的其他实验都一致表明，与普通感冒冠状病毒相比，SARS-CoV-2冠状病毒的片段会引发放大的炎症反应。同样，对小鼠的实验表明，SARS-CoV-2的片段会导致巨大的免疫反应，尤其是在肺部。

这一发现可能会影响对COVID-19的治疗，以及识别和监测未来能够引起大流行的冠状病毒的努力。

Wong说:“我们也许能够研究今年冠状病毒毒株的蛋白质组成，并弄清楚它们是否有可能成为大流行病毒，还是只会引起普通感冒。”

Wong和他的同事专注于三个SARS-CoV-2片段。他们使用一种称为同步加速器x射线衍射的技术来分析详细的分子结构，他们发现，像先天免疫肽一样，SARS-CoV-2片段可以将双链RNA组织成刺激免疫系统的结构。

Wong说:“我们发现，被摧毁的病毒的各种形式的碎片可以重新组装成这些具有生物活性的‘僵尸’复合体。”“有趣的是，被病毒片段模仿的人类肽与类风湿性关节炎、牛皮癣和狼疮有关，而COVID-19的不同方面让人想起这些自身免疫性疾病。”

科学家们还测量了在细胞水平上表达的整套基因。通过与国际管理的数据库进行比较，研究小组发现，暴露于SARS-CoV-2“僵尸”复合物的细胞的基因表达谱与COVID-19本身的基因表达谱非常相似。

“基因表达结果令人惊讶的是，在我们的实验中没有使用主动感染，”Wong说。“我们甚至没有使用整个病毒，而只是使用了其中的0.2%或0.3%，但我们发现了这种令人难以置信的一致性，这是非常有启发性的。”

这些发现可能解释了COVID-19感染的一些特点。

例如，SARS-CoV-2的片段会导致过度炎症，这可以帮助解释为什么一些看似健康的人会患上严重的COVID-19。正常情况下，健康个体之间的酶活性差异很大，其水平相差可达10倍。最终是酶负责将病毒颗粒切割成越来越小的碎片。

有证据表明，SARS-CoV-2片段的持续存在可能会导致疾病，这也强化了有关哪些治疗方法可能有希望的新线索。

Wong说:“我们的研究结果表明，我们可以通过抑制某些酶或增强其他酶来控制COVID-19。”“人们甚至可以想象一种基于模仿的策略，通过使用看起来足够像这些病毒片段的生物非活性诱饵来竞争双链RNA，但形成不会激活免疫系统的复合物。”

已知在其他病毒感染中也存在残余病毒片段，但其生物学活性尚未得到系统研究。

在大流行特别具有挑战性的时期，这项研究的合作努力汇集了一个由24个部门和机构组成的团队。第一作者是张悦，前加州大学洛杉矶分校博士后研究员，现任中国杭州西湖大学助理教授。加州大学洛杉矶分校的其他合著者是博士生Jaime de Anda, Jonathan Chen和Elizabeth Luo;港湾-加州大学洛杉矶分校医疗中心的李宏圭;加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院助理副教授Liana Chan;格芬医学院医学教授、加州大学洛杉矶分校医学中心伦德奎斯特研究所感染与免疫研究所主任迈克尔·伊曼;微生物学、免疫学和分子遗传学助理教授Melody Li。

该研究的资深作者包括加州大学圣地亚哥分校的Rich Gallo和Victor Nizet以及北卡罗来纳大学教堂山分校的Silvio Antoniak和Nigel Mackman。共同作者还隶属于哈佛医学院，斯坦福同步辐射光源和太平洋西北国家实验室。

这项研究得到了美国国家科学基金会、美国国立卫生研究院、能源部和包括加州大学洛杉矶分校w·m·凯克基金会COVID-19研究奖励计划在内的机构资金来源的支持。

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研究方法

实验研究

文章标题

病毒的来世:SARS-CoV-2作为免疫模拟肽的储存库，重组成促炎的超分子复合物

文章发表日期

29日- 1月- 2024