已经证明严重的COVID-19是一种血栓性疾病

USP的研究人员分析了9名死于COVID-19的患者的肺组织。重症COVID-19可引起早期肺毛细血管血栓形成，导致呼吸窘迫，研究强调及时抗凝治疗以减轻并发症。

　　

圣保罗大学的科学家发现，严重的COVID-19主要是由SARS-CoV-2感染导致肺部小血管受损引起的。

发表在《Journal of Applied Physiology》上的一篇文章中，巴西的一项研究报告称，肺部小血管中形成血栓是严重COVID-19的早期结果，通常发生在因气囊大面积损伤引起的呼吸困难之前。对9名死于严重COVID-19的人进行的尸检显示，他们的肺血管结构发生了明显的变化，并形成了血栓。

这篇文章首次描述了由感染引起的内皮损伤和相关血栓形成现象的亚细胞方面。它指出急性炎症对肺微血管循环的影响是COVID-19重症的关键因素，有助于深入了解疾病的病理生理和开发新的治疗策略。

“这项研究为我们自大流行开始以来一直指出的问题提供了最终证据——严重的COVID-19是一种血栓性疾病。SARS-CoV-2病毒有倾向于被内皮细胞吸引，内皮细胞是排列在血管上的细胞层。当它侵入内皮细胞时，首先影响微血管循环。问题开始于肺部的毛细血管(包围肺泡的细小血管)，随后在可以到达任何其他器官的大血管中凝结，”该文章的第一作者、圣保罗大学医学院教授肺科学家Elnara Negri说。她是世界上最早得出重症COVID-19是血栓性疾病结论的研究人员之一。        

在这项由FAPESP支持的研究中，研究人员使用透射电镜和扫描电镜观察了病毒对在医院死亡的严重COVID-19患者肺内皮细胞的影响。

通过微创尸检获得的所有9个样本显示血栓性微血管病变的高患病率-小动脉和毛细血管中的微小血块可导致器官损伤和缺血性组织损伤。这些样本来自2020年3月至5月期间住院的患者，这些患者需要插管和重症监护，并因难治性低氧血症和急性呼吸衰竭而死亡。

值得注意的是，研究中没有患者接受抗凝血剂治疗，因为这不是当时COVID-19治疗方案的一部分。在此期间也没有任何COVID-19疫苗可用。

内皮糖萼脱落

Negri解释说，内皮本身由一层叫做糖萼的凝胶状糖蛋白层包裹，它起到了调节大分子和血细胞进入内皮表面的屏障作用。这种屏障通过抑制血小板与内皮细胞的相互作用来防止血管中的凝血。

“圣保罗联邦大学的Helena Nader先前的研究表明，SARS-CoV-2主要通过结合受体ACE-2(各种细胞类型表面的蛋白质，包括呼吸系统中的上皮细胞和内皮细胞)侵入细胞，但在此之前，它结合硫酸肝素(一种多糖)，这是内皮细胞中糖萼的主要成分。当它侵入内皮细胞时，引发糖萼脱落和破坏，导致组织暴露和血管内凝血。这个过程从微循环开始，”NegriNegri解释说。        

由于病毒最初作用于肺微循环，在大流行期间进行的对比检查未能在任何早期阶段发现问题，这些检查旨在调查COVID-19重症患者大血管中是否存在血栓。然而，内皮功能障碍是COVID-19的一个关键现象，因为它与炎症反应的激活直接相关，而炎症反应是该疾病的特征。

Negri说:“大量的病毒入侵和破坏内皮破坏了内皮屏障，损害了循环免疫细胞的募集，激活了与血栓形成和炎症相关的途径。”

在这项研究中，研究人员发现，在呼吸窘迫病例中，内皮损伤往往先于两个常见的过程:显著的肺泡毛细血管膜渗漏和肺泡内纤维蛋白的积累(与血液凝固和伤口愈合有关)。

由泰国莫阿德(Thais Mauad)领导的研究小组进行的一项包括转录组学(对所有RNA转录本、编码和非编码进行分析)的研究表明，在肺泡损伤患者的肺部炎症发生之前，与凝血和血小板激活相关的几种途径已经被激活。

分析还证实，凝血不是由凝血因子激活引发的通常过程的典型。Negri说:“在COVID-19中，凝血是由于内皮损伤引起的，并因NETosis(一种通过中性粒细胞胞外陷阱或NETs形成的程序性细胞死亡的免疫机制)、畸形红细胞和血小板活化而加剧，所有这些都会使血液变厚并导致许多并发症。”

她补充说，当血液粘稠且极易形成血栓时，患者必须保持水分，而由于其他原因引起的急性呼吸窘迫综合征的弥漫性肺泡损伤则需要减少水分。她强调:“同时，抗凝治疗的时机和严格控制是至关重要的。”

包括Marisa Dolhnikoff和Elia Caldini在内的同一组研究人员进行的另一项研究显示，严重COVID-19患者的肺损伤与NETosis程度有关:尸检获得的肺组织中NETs水平越高，肺部受损程度越高。

Negri说，她开始怀疑COVID-19与血栓形成之间存在联系，当时她注意到一种现象，让她想起了大约30年前的经历，一些患者在体外循环和气泡氧合器的心脏直视手术后出现微血管凝血，因为它会导致内皮损伤而不再使用。“30年前，这是一种广泛使用的技术，但它导致的肺损伤与COVID-19非常相似。我已经看过了。除了肺损伤外，另一个相似之处是外周血栓形成现象的发生，例如红脚趾。随着COVID-19的严重发作，血氧水平的下降是继发于肺毛细血管血栓形成。最初，肺部没有积液，肺部没有“饱和”，也没有失去它们的顺应性或弹性。这意味着早期严重COVID-19患者的肺部不像急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者那样看起来像充满液体的海绵。相反，与COVID-19严重相关的呼吸衰竭涉及肺部脱水。肺泡充满空气，但由于毛细血管凝结，氧气不能进入血液。这就导致了我们所说的‘快乐缺氧’，患者不会感到呼吸急促，也不会意识到自己的血氧饱和度低到危险的程度。”

在观察一名重症COVID-19患者的插管过程中，Negri意识到，对此类病例的治疗应该与大流行开始时完全不同。她说:“治疗重症COVID-19患者的秘诀是让他们保持水分，并使用适当剂量的抗凝血剂，这意味着医院环境中氧饱和度开始下降时所需的剂量，即血液中氧含量低。之后，抗凝剂的治疗剂量必须根据血液工作每天计算，始终在医院环境中，以避免任何出血的风险。出院后平均需要四到六周进行预防，因为这是内皮细胞再生所需的时间。”

她解释说，这种水合和抗凝治疗方案是必要的，因为与其他类型的ARDS相比，肺部的氧气主要通过肺泡炎症阻止进入血液，肺毛细血管内皮损伤是早期严重COVID-19的主要障碍。

“在大流行开始时，没有人知道COVID-19和其他类型的ARDS之间的差异。事实上，这就是为什么这么多意大利病人死于重症监护病房的原因。当时使用的治疗方案是不同的，”她回忆道。

2020年，在《应用生理学杂志》(Journal of Applied Physiology)报道这项研究之前，Negri和她的团队已经观察到，使用抗凝血肝素可以改善危重患者的血氧饱和度。2021年，他们与几个国家的同事合作，进行了一项随机临床试验，成功证明用肝素治疗可降低COVID-19严重死亡率。研究结果发表在《英国医学杂志》上。

Negri说:“这项研究表明，当需要补充氧气但尚未进入重症监护的患者开始抗凝治疗时，COVID-19的死亡风险下降了78%，从而帮助全球改变了COVID-19治疗指南。”

她解释说，严重的COVID-19患者应该立即使用抗凝血剂逆转内皮功能障碍。她说:“必须尽快停止凝血，以避免急性呼吸窘迫和疾病的其他后果，例如现在被称为新冠肺炎的问题。”

英国相关机构的研究人员最近在《自然医学》杂志上发表的一篇文章强化了该疾病的血栓性，报告了一项研究，其中发现的唯一长期COVID预后标志物是纤维蛋白原和d -二聚体，即与凝血相关的蛋白质。

“研究表明，长期的COVID是由于血栓治疗不当造成的。微循环问题可以持续存在于几个器官，包括大脑、心脏和肌肉，就好像病人有轻微的心脏病发作一样，”内格里说。

参考文献: “Ultrastructural characterization of alveolar microvascular damage in severe COVID-19 respiratory failure” by Elnara Marcia Negri, Marlene Benchimol, Thais Mauad, Amaro Nunes Duarte-Neto, Maiara Gottardi, Luiz Fernando Ferraz da Silva, Paulo Hilario Nascimento Saldiva, Marisa Dolhnikoff, Wanderley de Souza and Elia Garcia Caldini, 1 October 2023, Journal of Applied Physiology.

“Acute blood biomarker profiles predict cognitive deficits 6 and 12 months after COVID-19 hospitalization” by Maxime Taquet, Zuzanna Skorniewska, Adam Hampshire, James D. Chalmers, Ling-Pei Ho, Alex Horsley, Michael Marks, Krisnah Poinasamy, Betty Raman, Olivia C. Leavy, Matthew Richardson, Omer Elneima, Hamish J. C. McAuley, Aarti Shikotra, Amisha Singapuri, Marco Sereno, Ruth M. Saunders, Victoria C. Harris, Linzy Houchen-Wolloff, Neil J. Greening, Parisa Mansoori, Ewen M. Harrison, Annemarie B. Docherty, Nazir I. Lone, Jennifer Quint, Naveed Sattar, Christopher E. Brightling, Louise V. Wain, Rachael E. Evans, John R. Geddes, Paul J. Harrison and PHOSP-COVID Study Collaborative Group, 31 August 2023, Nature Medicine.