体外转录mRNA对p53功能的恢复可阻碍卵巢癌的生长

法兰克福歌德大学的一项临床前研究结果为中恶性肿瘤的新治疗选择提供了希望，这种癌症通常具有很强的侵袭性，对目前可用的治疗方法反应不佳。法兰克福歌德大学(Goethe University Frankfurt)和法兰克福大学医院(University Hospital Frankfurt)最近的一项研究为这种情况在中期内可能发生改变带来了希望。研究人员使用mRNA作为治疗手段。在它的帮助下，肿瘤细胞再次产生一种蛋白质，这种蛋白质可以阻止它们自身不受控制的增殖或诱导细胞死亡。mRNA疗法在体外成功地对抗了癌细胞和肿瘤以及小鼠的转移。

　　

德国每年有几千名妇女死于卵巢癌。在许多情况下，这种疾病只有在非常晚期和转移已经形成时才会被发现——通常是在肠道、腹部或淋巴结。在这么晚的阶段，只有20%到30%的患者能在接下来的五年里存活下来。“不幸的是，这种情况在过去的二十年里几乎没有改变，”法兰克福大学医院分子妇产科主任Klaus Strebhardt教授说。

96%的卵巢癌(高级别)患者有相同的临床表现:肿瘤抑制基因p53发生突变，现在不起作用。该基因包含一种重要蛋白质的构建指令，这种蛋白质通常可以识别每个细胞遗传物质(DNA)中的损伤。然后，它阻止这些异常细胞增殖，并激活修复机制，纠正损伤。如果这一过程失败，就会诱发细胞死亡。“通过这种方式，p53在预防癌变方面非常有效，”Strebhardt解释说。“但当它发生突变时，这种保护机制就被根除了。”

如果一个细胞想要产生某种蛋白质，它首先要制造一个包含该蛋白质构建指令的基因的转录本。这样的转录本被称为mrna。在患有卵巢癌的女性中，p53 mrna和复制它们的基因一样有缺陷。“我们在实验室中制造了一种mRNA，它包含了正常的、未突变的p53蛋白的蓝图，”分子妇产科的莫妮卡·拉布博士说，她在这项研究中进行了许多关键实验。“我们将其装入小脂质囊泡，称为脂质体，然后首先在各种人类癌细胞系的培养物中进行测试。这些细胞使用人工mRNA产生功能性p53蛋白。”

下一步，科学家们从患者细胞中培养卵巢肿瘤——类器官,这些细胞是由法兰克福大学医院妇女诊所主任Sven Becker教授领导的团队提供的。经人工mRNA处理后，类器官萎缩并开始死亡。

为了测试人工mRNA是否在生物体中也有效，并能对抗腹部转移，研究人员将人类卵巢肿瘤细胞植入小鼠卵巢，并在一段时间后将mRNA脂质体注射到动物体内。结果非常令人信服，Strebhardt说:“在人工mRNA的帮助下，接受治疗的动物细胞产生了大量的功能性p53蛋白，结果卵巢肿瘤和转移瘤几乎完全消失了。”

这种方法之所以如此成功，部分原因在于mRNA技术的最新进展:通常情况下，mRNA转录物非常敏感，并在几分钟内被细胞降解。然而，与此同时，有可能通过特异性修饰分子来防止这种情况。这大大延长了它们的寿命，在这项研究中延长了两周。

此外，人工mRNA的化学成分与天然mRNA略有不同。这可以防止免疫系统在注射分子后干预并引发炎症反应。2023年，匈牙利科学家Katalin Karikó和她的美国同事Drew Weissman因这一发现获得了诺贝尔生理学或医学奖。斯特莱布哈特解释说:“由于在SARS-CoV-2大流行期间投入使用的BioNTech和Moderna等mRNA疫苗的开发，我们现在也知道如何使这些分子更有效。”

斯特雷特哈德、拉布和贝克尔现在正在寻找合作伙伴，加入这个转化项目的下一步:对卵巢癌患者进行测试。“现在最关键的问题是，我们能否将这个概念和结果应用到临床实践中，并利用我们的方法来帮助癌症患者，”Strebhardt说。最新的结果使他非常乐观，认为卵巢癌治疗的潮流最终可能会逆转。“p53 mRNA并不是一种针对癌细胞特定弱点的正常治疗药物。相反，我们正在修复人体通常非常有效地抑制癌变的自然机制。这是一种完全不同质量的癌症治疗。”