根据多年来对不同鱼类性质的仔细探索，鱼饵的形状和大小已经得到了最佳调整。研究人员将这一概念应用于分子生物学和化学，将精细调整诱饵设计背后的相同原理应用于捕获生物系统并将其用于治疗。
很少有生物系统比基因表达更有利于捕获。控制基因表达的能力为从神经系统疾病、心血管疾病到癌症等数千种疾病的治疗提供了一种模式。修改基因表达可以通过设计与特定基因相互作用的小分子和调节它们的表达机制来完成，就像设计一个诱饵来捕捉一种鱼一样。
最近发表在《Journal of the American Chemical Society》上的一篇文章称，圣犹达儿童研究医院的科学家们利用合成基因组读取器/调节器(SynGRs)建立了先前的发现，通过设计新的化合物来更具体地与负责基因表达的因素相互作用。通过这一努力，他们开发出了表现得像天然转录因子的化合物。
捕捉基因表达的诱惑
化学生物学和治疗学系主任Aseem Ansari说:“生物学一直都是这样做的，你有一个适配器，把复合物聚集在一起完成一些特定的任务，不管任务是什么。我们制造了这种分子，它结合了特定的DNA序列，然后与特定类型的机器结合。”
这种化合物被设计用于结合的细胞“机器”是基因调节因子的溴域和外末端域(BET)家族。Ansari已经展示了一种名为SynTEF1的与BET结合的SynGRs的潜力，它可以将这些基因调节因子吸引到一个特定的序列:FXN基因内的遗传不规则性，FXN基因编码蛋白质frataxin。这些不规则性破坏了卵黄蛋白的正常产生，导致弗里德里希共济失调（Friedreich’s ataxia），一种限制生命的神经退行性疾病。SynTEF1通过将BET蛋白拖到可以启动FXN转录的地方，将frataxin的产生恢复到正常水平。
BET蛋白由它们的两个溴结构域（bromodomains）定义。这些蛋白质区域识别组蛋白上的特定标记，这有助于包装DNA。BET蛋白的溴结构域与组蛋白的结合打开了DNA的特定区域，供转录因子参与，而BET抑制剂通过占据溴结构域结合位点来阻止这一过程。SynGRs利用的正是这种机制，但研究人员并没有使用抑制剂来阻断蛋白质功能，而是像钓鱼诱饵一样，将BET蛋白吸引到它们想要表达的基因上。
唱一首新歌
显示出抗Friedrich 's Ataxia潜力的SynGR是基于BET结合化合物JQ1。该化合物与BET蛋白的两个溴结构域结合，没有任何家族成员的偏好。研究人员想知道他们是否可以减少这种非特异性，并单独靶向这些蛋白质的单个溴结构域，从而产生下一代的BET抑制剂。
Ansari说:“研究表明，如果你击中结构域1，你就会发生全球性事件，这可能对癌症有好处，但如果你击中结构域2，你对整个系统的损害要小得多。因此，区域1和区域2之间存在差异，区域2的治疗窗口可能更好。”
Ashraf Mohammed博士是AnsariAnsari团队的成员，也是这项研究的第一作者，他想知道如果他们在SynGR设计中使用这些新的区域特异性抑制剂会有什么效果。它们会有和JQ1一样的效果吗?
Ansari解释说:“我以为不会有什么不同，我们是在浪费时间。让所有人高兴的是，结构域1抑制剂不起作用，而结构域2抑制剂与结合这两个结构域的抑制剂(JQ1)一样有效。”
bromodomains的不同行为
然而，Ansari并不相信这种差异的生物学相关性，他需要看看当新的溴域2特异性SynGR与另一种BET抑制剂竞争时会发生什么。结果既令人信服又令人困惑。
Ansari说:“结构域2抑制剂在高浓度下自由漂浮，现在阻碍了工作，我们的结构域2 SynGR必须与之竞争。”这表明SynGR按预期运行。
当研究人员添加域1抑制剂时，这种特性就出现了。“另一方面，这提高了(SynGR)的活性。这完全出乎意料，”Ansari说。“结构域2抑制剂的行为方式允许我们诱导基因，阻止结构域1不应该有什么不同，但它确实有。为什么会有不同呢?”
Ansari的团队开始将这些探针视为潜在的治疗方法，而是解开控制BET蛋白功能的分子识别原理的工具。这是在认识到SynGRs并不是像人工合成的模仿物一样人为地劫持了机器，而是事实上，通过在溴结构域结合中表现出优先性，表现得像真正的转录因子。
有证据表明，研究人员已经拥有了功能非常接近实际转录因子的诱饵，Ansari正在展望SynGRs在治疗弗里德赖希共济失调之外的光明前景。“至少有40种疾病是我想要研究的，但我们正在学习的经验教训并不局限于疾病。它们是一般的教训，”他表示。
有轶事证据表明，一个溴结构域通常作为染色质靶向结构域，另一个可能是转录因子靶向结构域。这项新工作指出了这种特异性的有效性。
“我们学到了一些关于溴域的知识，这让我们回过头来看看BET蛋白是如何与它们的天然底物相互作用的。这表明你可以用化学来深入了解生物学，而这是其他工具无法做到的。”
