《Nature》亨廷顿舞蹈病的突破:科学家驯服了致命的生物诱因

加州大学河滨分校的研究人员通过确定RNA甲基化在亨廷顿氏病进展中的作用，推进了亨廷顿氏病的治疗，为开发有效治疗这种疾病和其他神经退行性疾病提供了可能。

　　

亨廷顿舞蹈病的特点是不自主运动和痴呆，目前无法治愈，最终会致命。然而，加州大学河滨分校的科学家们有了一个突破性的发现。他们已经成功地减缓了这种疾病在苍蝇和蠕虫中的进展，这标志着朝着开发人类治疗方法迈出了重要的一步。

理解这些进步的关键是细胞中的遗传信息从DNA转化为RNA，然后转化为蛋白质的方式。DNA由称为核苷酸的化学物质组成:腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)、鸟嘌呤(G)和胞嘧啶(C)。这些核苷酸的顺序决定了DNA链中包含的生物指令。

有时，一些DNA核苷酸会自我重复，扩大DNA链。在亨廷顿氏病中，这种扩增发生在三个核苷酸，胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤，或CAG。扩增成大量重复CAG序列的DNA与亨廷顿病症状的早期发病和严重程度增加有关。对其他一些神经退行性疾病也进行了类似的观察。

当这些DNA重复序列被翻译成RNA时，有一个潜在的副作用。细胞用化学方法修饰多余的RNA。Wang和他的合作者了解到，这种修饰过的RNA在神经变性中起着至关重要的作用。

新的治疗方法为包括ALS在内的其他神经系统疾病带来了希望。

“我们首先发现，一种被称为甲基化的化学修饰更频繁地发生在RNA中的额外重复序列中。然后我们看到细胞中一种特殊蛋白质的异常分布和积累，”UCR著名化学教授Yinsheng Wang说。“换句话说，甲基化将一种重要的细胞蛋白质转化为废物。”

这些发现与对亨廷顿氏病、肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆患者脑组织中相同蛋白质的观察结果相似。更长的RNA重复意味着更高的修饰率，这会产生更多的蛋白质浪费并加剧疾病。

Wang说:“即使是健康的人在一个特定的基因上也有多达34个CAG重复序列，即HTT基因。然而，由于环境或遗传原因，亨廷顿病患者的细胞中可能有多达100个CAG重复序列。”

长而重复的RNA序列会在细胞中转化为过量的蛋白质，产生具有毒性作用的“细胞垃圾”。

《Nature》杂志上的一篇新文章详细介绍了CAG重复序列上的RNA甲基化如何与亨廷顿病的复杂机制有关。这篇文章还解释了研究人员如何通过将一种去除甲基化的蛋白质引入细胞中，大大减少了线虫和果蝇的疾病进展，并延长了果蝇的寿命。

潜在的治疗和更广泛的影响

目前还没有办法治愈甚至减缓亨廷顿舞蹈症的发展。医疗保健提供者通常会提供药物来帮助缓解某些症状。虽然这一突破不是治愈，但它代表了一种有效治疗方法的可能性，目前还没有有效的治疗方法。

这个研究小组，包括加州大学洛杉矶分校的顾伟峰教授、加州大学洛杉矶分校的X. William Yang教授和宾夕法尼亚大学的Nancy M. Bonini教授，现在正在寻找能够抑制甲基化的小分子，并形成亨廷顿舞蹈症治疗的基础。

因为RNA重复出现在类似的疾病中，比如ALS和某些类型的脊髓小脑性共济失调，这为治疗其他致命的退行性疾病打开了大门。

“我们不认为我们研究的机制是导致亨廷顿舞蹈症的唯一因素，”Wang说。“然而，我们已经证明，通过靶向它们，我们可以减少模式生物中的疾病，这可能会给那些患有这种疾病和潜在其他疾病的人带来更长、更好的生活。”

参考文献: “m1A in CAG repeat RNA binds to TDP-43 and induces neurodegeneration” by Yuxiang Sun, Hui Dai, Xiaoxia Dai, Jiekai Yin, Yuxiang Cui, Xiaochuan Liu, Gwendolyn Gonzalez, Jun Yuan, Feng Tang, Nan Wang, Alexandra E. Perlegos, Nancy M. Bonini, X. William Yang, Weifeng Gu and Yinsheng Wang, 8 November 2023, Nature.