科学家们终于看到了自身免疫性疾病的治愈希望

经过几十年的挫折和失败的尝试，科学家们可能终于在开发治疗糖尿病、狼疮和多发性硬化症等疾病的免疫“耐受性”方面取得了进展。

　　

早在2001年，免疫学家Pere Santamaria正在探索一种研究糖尿病的新方法。在鼠身上，他和他的合作者开发了一种方法，使用氧化铁纳米颗粒来追踪与疾病有关的关键免疫细胞。

但随后，加拿大卡尔加里大学的Santamaria提出了一个大胆的想法。也许他可以用这些颗粒作为一种治疗方法，瞄准、抑制甚至杀死导致疾病的细胞——那些破坏胰腺中产生胰岛素的胰岛细胞的细胞。这似乎是一个遥不可及的想法，但他决定尝试一下。

“我一直在做一个又一个实验，”他说。现在，二十多年过去了，Santamaria的疗法即将在人体上进行测试。

50多年来，研究人员一直试图驯服导致自身免疫性疾病(如1型糖尿病、狼疮和多发性硬化症)的细胞。大多数被批准的治疗方法都是通过抑制整个免疫反应来起作用的。这通常会缓解症状，但会增加人们感染和癌症的风险。但几十年来，免疫学家一直希望恢复所谓的耐受性——免疫系统忽略体内抗原的能力，同时适当地攻击那些不属于体内的抗原。在某些情况下，这意味着对这些流氓细胞训练来攻击的抗原进行管理，这种策略可以解除细胞的程序，抑制自身免疫反应。其他研究人员正试图有选择地清除有问题的细胞，或者引入经过设计的针对这些细胞的抑制性免疫细胞。一种依靠工程免疫细胞的方法被用于治疗15名狼疮或其他免疫疾病患者，取得了惊人的成功。其中一名参与者在超过两年半的时间里没有任何症状。

马里兰州巴尔的摩市约翰霍普金斯大学(Johns Hopkins University)专门研究自身免疫性疾病的风湿病学家Maximilian Konig说，如果更多的人体试验显示出积极的结果，它可能会改变人们的生活。“我们对这些疾病的治疗非常糟糕，”但它们并不总是有效，即使它们有效，改善也往往是有限的。谈论可以治愈的疗法“几乎是亵渎神明”。现在，随着一些结果的出现，治愈性治疗似乎是可能的。“唯一的问题是，什么是最好的方法?”Konig问道。

自我意识

免疫系统以其攻击病原体的作用而闻名。但它还有另一项同样重要的工作:知道何时退出。如果免疫细胞将人体自身组织视为威胁，它们就会造成伤害。

参与靶向攻击的免疫系统手臂由淋巴细胞和B细胞组成，淋巴细胞分化成T细胞，T细胞通常识别并攻击外来细胞或病变细胞，B细胞产生抗体，并以其他方式支持免疫系统。在它们发育的早期，这些细胞经历了一个清除那些针对身体自身组织的细胞的过程。但是伊利诺斯州芝加哥大学的化学工程师Jeffrey Hubbell说，这个被称为中心耐受的过程是“有漏洞的”。一些细胞溜了出来。

身体有一个备用系统，一种被称为外周耐受的机制。这可以消除或抑制任性的细胞，或将它们转化为所谓的调节性T细胞，通过阻止其他细胞的攻击来抑制免疫反应。在自身免疫性疾病中，中枢和外周的耐受性都因尚不完全清楚的原因而失效，免疫系统开始攻击在人体自身细胞和组织上发现的抗原。在多发性硬化症中，身体攻击隔离神经的髓鞘。在乳糜泻中，麸质会触发免疫系统攻击肠壁。

如果科学家们能够平息或消除这些故障细胞——恢复对特定抗原的耐受性——他们就可以在不妨碍免疫系统对真正威胁作出反应的能力的情况下治疗这种疾病。早期的努力集中在给予大量有问题的抗原，试图耗尽或使识别它的免疫细胞失去活性。许多团体都尝试过这种脱敏疗法，取得了不同程度的成功。免疫学家Jeffrey Bluestone说，抗原必须以正确的方式引入，以增强耐受性，而不是激活免疫。这就是抗原特异性治疗的整个领域。”

拨动开关

选择正确的抗原是件棘手的事。一些自身免疫性疾病是由一种免疫反应引起的。但在许多情况下，比如多发性硬化症、糖尿病和风湿性关节炎，身体会通过一种被称为表位扩散的现象，对几种抗原产生免疫反应。研究人员可以尝试找出所有涉及的抗原，Bluestone说。但这是一个很高的要求，特别是因为这个清单可能因人而异。另一种可能性是寻找一个总开关，当它被打开时，可以关闭自身免疫反应，同时保持免疫系统完好无损。

Santamaria认为他已经找到了这样一种机制。他的团队的纳米颗粒——他称之为navacims——被称为主要组织相容性复合体分子的蛋白质装饰，这些分子像尖峰一样从颗粒表面伸出来。这些刺突是为了模仿免疫调节细胞(抗原呈递细胞)上的刺突，抗原呈递细胞清除全身的抗原，然后将它们带到T细胞，告诉T细胞是攻击它们还是忽略它们。Santamaria将它们比作T细胞诱饵。

在Santamaria发现如何使用navacims来追踪T细胞之后，他开始研究如何将其作为一种治疗方法。他怀疑纳米颗粒可能会导致细胞死亡或休眠。

当时，Santamaria正在研究1型糖尿病的小鼠模型，这种疾病已知会发生表位扩散。因此，他研制了一种混合粒子，携带八种不同的抗原片段或抗原表位。作为对照，他使用了一个携带单个表位的纳米颗粒，推测一个纳米颗粒不会产生任何影响，因为T细胞可以识别糖尿病患者的数千个表位。然而，令人惊讶的是，对照组和实验纳米颗粒都逆转了糖尿病症状。“这完全没有任何意义，”Santamaria说。

他花了好几年才弄明白是怎么回事，但现在他认为他明白了。纳米颗粒促使T细胞繁殖并转变为调节性T细胞，调节性T细胞会前往炎症部位。在那里，它们结合并使抗原呈递细胞失活，这些细胞不仅携带这些细胞识别的抗原，还携带数千种在糖尿病中很重要的其他抗原。所以这些细胞不能再激活助长疾病的免疫细胞。从某种意义上说，纳米粒子融合抗原起着总开关的作用。“有时候这听起来好得令人难以置信，”Santamaria说。

它可能是。这一策略还没有在临床上进行测试。Santamaria在南旧金山成立了一家名为Parvus Therapeutics的公司;它将于今年开始首次人体试验，从影响肝脏的自身免疫性疾病开始。

钥匙在肝脏里

肝脏是过滤来自肠道的携带外来抗原的血液的地方。它也是所有细胞和组织死亡后留下的细胞碎片的目的地。因此，它在建立免疫耐受方面具有重要作用。Hubbell和他的同事发现，细胞碎片携带一种特殊的糖标签，可以将其引导到肝脏。他们意识到，通过将这种糖标签添加到其他蛋白质上，他们可以将几乎任何他们想要的分子导向肝脏，包括抗原，比如在多发性硬化症中激活免疫系统的髓磷脂蛋白。在2023年发表的一篇论文中，他们证明了这种策略可以逆转小鼠多发性硬化症样疾病的症状。

Hubbell说，这篇论文最令人兴奋的地方在于，这些动物的疾病已经发展到晚期，这意味着它们的免疫系统可能会对多种抗原产生反应。然而，只用一种抗原治疗就能逆转瘫痪。

位于马萨诸塞州剑桥市的一家名为Anokion的公司，也是Hubbell的联合创始人，也在研究类似的策略。该公司已经在多发性硬化症患者身上进行了一期试验，以评估其安全性，目前正在招募参与者参加二期试验，届时该公司将开始评估其疗效。该公司首席执行官Deborah Geraghty不愿透露抗原进入肝脏后这种疗法的具体效果。

Bluestone决定另辟蹊径。他和他在索诺玛生物治疗公司的同事们从患者血液中提取T细胞，提取调节性细胞，并设计它们表达一种抗原，当重新注入调节性T细胞时，这种抗原将引导调节性T细胞到达疾病部位。在那里，它们应该能够平息附近所有愤怒的T细胞，而不仅仅是那些识别它们携带的特定抗原的T细胞。

索诺玛已经在临床试验中测试了调节性T细胞，但还没有测试过那些被改造成表达特定抗原的细胞。该公司计划在2024年初给类风湿关节炎患者注射第一剂疫苗。

Bluestone认为，这种方法比给人注射可能进一步加剧自身免疫的抗原风险要小。调节性T细胞产生组织修复因子，这可能有助于逆转疾病造成的一些损害。但细胞疗法也面临挑战，包括高成本和潜在的副作用。“这些都是活的药物，”Bluestone说。如何确定注射后开始在体内复制的细胞的剂量?“我们还有很多东西需要学习。”

聚光灯下的B细胞

当像Bluestone和Hubbell这样的研究人员正在努力促使免疫系统产生耐受性时，其他人正在开发直接杀死导致疾病的免疫细胞的治疗方法。

德国的一个研究小组正在尝试一种通常用于治疗血癌的方法，即给T细胞配备一种被称为嵌合抗原受体(CAR)的物质。临床医生从患者体内取出T细胞，并对其进行改造，使其在其表面表达这种特殊的合成受体。他们可以制造一种与CD-19结合的CAR, CD-19是一种存在于所有B细胞中的蛋白质。然后临床医生将CAR - T细胞注入体内，它们开始攻击B细胞。

到目前为止，研究人员已经公布了总共15人的结果:8人患有狼疮;4、系统性硬化症，影响结缔组织;三是特发性炎症性肌炎，引起肌肉炎症和无力。人们的症状得到了显著改善。但最令人惊讶的是，即使在它们开始产生新的B细胞之后，它们都处于缓解期。这就好像清除B细胞对免疫系统进行了重置。

加州斯坦福大学的神经免疫学家Lawrence Steinman被许多人称为抗原特异性治疗之父，他说:“结果令人震惊，令人难以置信，非常出色。该研究的第一位参与者患有狼疮，在12月度过了1000天的大关，没有任何疾病迹象。研究结果令人难以置信，大多数人都没有预料到它的持久程度。但是，我不认为我们能指望这种疾病在每个病人身上永远消失。”

导致狼疮的T细胞仍然存在。

CAR-T疗法瞄准并杀死所有的B细胞，这可能会让认为这种方法是一种恢复耐受性的方法变得有些夸张。但对于大多数自身免疫性疾病，只有一小部分B细胞是麻烦制造者。Aimee Payne是纽约市哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科医学院的皮肤科医生，他想找到一种针对这些细胞的方法。她研究一种罕见的皮肤病，叫做寻常性粘膜天疱疮。患有这种疾病的人，免疫系统会产生针对皮肤中一种叫做粘蛋白3的蛋白质的抗体。她说:“它主要负责将上皮细胞聚集在一起。细胞分裂，整个粘膜和皮肤都会起水泡。”

天疱疮的标准疗法是一种单克隆抗体，通过破坏B细胞起作用。随着B细胞的消失，抗粘蛋白3的抗体消失，患者进入缓解期。Payne说:“我们目前的疗法确实是一种钝器。”

Payne意识到，通过调整CAR-T疗法，她或许能够开发出一种更有针对性的武器。她没有设计一个T细胞受体来与所有的B细胞结合，而是设计了T细胞来表达粘合蛋白3，这种蛋白可以与粘合蛋白3抗体结合，粘合蛋白3抗体只粘附在不正常的B细胞表面。这种疗法被称为CAAR(嵌合自身抗体受体)T细胞。“这就像激光，”她说，“瞄准引起疾病的自身反应性B细胞，而不影响健康的B细胞。”

Payne在宾夕法尼亚州费城成立了一家名为Cabaletta Bio的公司，目前正在天疱疮和另一种自身免疫性疾病重症肌无力患者身上测试这些细胞。重症肌无力会导致肌肉无力。

Payne说，B细胞正在成为许多自身免疫性疾病的一个有希望的靶标。在一些最常见的疾病中，B细胞起着复杂的作用。它们不仅会产生抗体，还会大量产生触发炎症的信号，并向T细胞提供抗原，从而助长自身免疫性疾病的燃烧。在免疫学领域，“每个人都关注T细胞，因为它们是聪明的细胞，而B细胞就像可怜的表亲一样，但也许B细胞真的是关键”。

Steinman小心翼翼地避免过于乐观。他在针对免疫耐受的方法上投入了数十年。他说:“每次这些药物被带到诊所，包括我自己的一些努力，它们都没有获得药物批准。”在这一点上，他补充说，“我想对冲我的赌注。”

Santamaria认为，过去的许多失败源于对潜在机制的理解不足。“我认为它们之所以失败，是因为它们在我们真正知道自己到底在做什么之前就进入了临床试验。”现在，他对navacims的研究已经进行了18年，他认为他的团队很有可能成功。

Konig更倾向于使用消耗B细胞的方法。这是他的团队正在研究的策略，所以他承认自己可能有偏见。“美妙之处在于，最终我们将从数据中了解到什么是正确的方法。”