一种新的候选药物可以缩小肾囊肿

一种最初用于治疗癌症的化合物可能被重新用于治疗多囊肾病，这是一种可导致肾衰竭的遗传性疾病。

　　

常染色体显性多囊肾病(ADPKD)是多囊肾病最常见的形式，可导致肾脏肿大并最终丧失功能。这种疾病影响着全球超过1200万人，许多患者在60多岁时最终需要透析或肾脏移植。

麻省理工学院和耶鲁大学医学院的研究人员现在发现，一种最初作为潜在癌症治疗药物开发的化合物有望治疗ADPKD。这种药物的作用原理是利用肾囊肿细胞对氧化应激的脆弱性——一种有害自由基和有益抗氧化剂之间的不平衡状态。

在一项使用两只患有该疾病的小鼠模型的研究中，研究人员发现，这种药物可以显著缩小肾囊肿，而不会损害健康的肾细胞。

麻省理工学院环境健康科学中心的研究科学家和项目经理Bogdan Fedeles说:“我们真的相信这有可能影响该领域，并为这种重要疾病提供一种不同的治疗模式。”该研究的主要作者本周发表在《PNAS》上。

压力下的细胞

ADPKD通常进展缓慢。它通常在患者30多岁时被诊断出来，通常直到患者60多岁才会造成严重的肾功能损害。唯一被fda批准用于治疗这种疾病的药物是托伐普坦，它可以减缓囊肿的生长，但有副作用，包括尿频和可能的肝损伤。

Essigmann的实验室最初并没有打算研究PKD;这项新研究源于对潜在的抗癌新药的研究。大约25年前，麻省理工学院的研究科学家罗伯特·克罗伊(Robert Croy)设计了一种化合物，这种化合物含有一种被称为苯胺芥菜的DNA破坏剂，可以诱导癌细胞死亡。

在2000年代中期，当时还是埃西格曼实验室研究生的Fedeles与埃西格曼和Croy一起发现，除了破坏DNA外，这些化合物还通过干扰线粒体(为细胞产生能量的细胞器)而诱发氧化应激。

肿瘤细胞由于代谢异常，已经处于氧化应激状态。当它们被这些被称为11 - β化合物的化合物处理时，额外的破坏有助于杀死细胞。在2011年发表的一项研究中，Fedeles报告说，用11 - β化合物治疗可以显著抑制植入小鼠体内的前列腺肿瘤的生长。

他与研究多囊肾病的兄弟Sorin Fedeles的一次谈话，使两人得出结论，这些化合物也可能是治疗肾囊肿的良好候选者。当时，对ADPKD的研究开始表明，由于类似于癌细胞的异常代谢，肾囊肿细胞也会经历氧化应激。

Bogdan Fedeles说:“我们正在讨论一种治疗多囊肾病的好药物的机制，我们有一种直觉，我正在研究的化合物实际上可能对ADPKD有影响。”

11 - β化合物的工作原理是破坏线粒体产生ATP(细胞用来储存能量的分子)的能力，以及被称为NADPH的辅助因子，后者可以作为抗氧化剂帮助细胞中和有害的自由基。肿瘤细胞和肾囊肿细胞往往会产生更多的自由基，因为它们处于氧化应激之下。当这些细胞被11 - β化合物处理时，额外的氧化应激，包括NADPH的进一步消耗，将细胞推向边缘。

“一点氧化应激是可以的，但囊性细胞的耐受门槛很低。正常细胞在治疗中存活，而囊性细胞会因为超过临界值而死亡。”Essigmann说。

缩小囊肿

利用两种不同的ADPKD小鼠模型，研究人员发现，11β -二氯可以显著减少肾囊肿的大小，改善肾功能。

研究人员还合成了一种名为11β -二丙基的“去尖”化合物，这种化合物不具有任何直接破坏DNA的能力，对人类使用可能更安全。他们在早发性PKD模型中测试了这种化合物，发现它和11 -二氯一样有效。

在所有的实验中，健康的肾细胞似乎没有受到治疗的影响。研究人员说，这是因为健康细胞能够承受氧化应激的小幅增加，而患病细胞则对任何新的干扰都非常敏感。除了恢复肾功能外，该治疗还改善了ADPKD的其他临床特征;与对照动物相比，治疗小鼠的组织炎症和纤维化生物标志物减少。

研究结果还表明，在患者中，每隔几个月或甚至一年接受一次11 - β化合物治疗，可以显著延缓疾病进展，从而避免需要持续的、繁重的抗增殖治疗，如托伐坦。

Sorin Fedeles说:“根据我们对囊肿生长模式的了解，理论上你可以用脉动的方式治疗病人——一年一次，或者甚至更少——并且对肾脏的总容量和肾功能有意义的影响。”

研究人员现在希望对11 -二丙基进行进一步的测试，并开发出大规模生产它的方法。他们还计划探索可能成为PKD良好候选药物的相关化合物。