科学家发现了导致遗传性肾病的突变

　　

基因改变或突变会导致遗传性肾脏疾病，最终导致透析或需要肾移植。确定遗传性肾脏疾病的病因是确定治疗方法的第一步。

怀揣着这个目标，维克森林大学医学院和捷克共和国布拉格查尔斯大学第一医学院的研究人员发现了遗传性肾病的一种新的遗传原因。

该研究结果最近发表在《国际肾脏》杂志上。

根据维克森林大学医学院肾脏病学教授Anthony J. Bleyer医学博士和该研究的通讯作者的说法，突变是在一个编码脂质转运蛋白质的基因中发现的。突变导致脂蛋白沉积在肾脏的中间(髓质)，导致慢性肾脏疾病。

在过去的20年里，Bleyer一直在研究患有遗传性肾病的家庭，并收集了500多个家庭的DNA。虽然在大多数家庭中发现了肾脏疾病的遗传原因，但有些家庭仍未得到解决。

在过去的10年里，Bleyer还与查尔斯大学第一医学院的Stanislav Kmoch博士密切合作。

Kmoch说:“通过与Bleyer博士和维克森林大学医学院的合作，我们现在已经确定了影响数千人的遗传性肾脏疾病的五种不同原因。”

在目前的研究中，研究人员发现了APOA4基因的突变，这种基因编码在循环中携带脂质的APOA4蛋白，是这些家庭中肾脏疾病的一个原因。

Kmoch说:“我们真的很惊讶携带脂质的蛋白质的突变会导致肾脏疾病。”

在这项研究中，研究人员从新英格兰的一个大家庭中收集了DNA样本。Kmoch比较了受影响家庭成员和未受影响家庭成员的DNA。

“当我们分析DNA时，我们发现APOA4基因存在于受影响的个体中，而在未受影响的家庭成员中不存在。我们很惊讶，因为APOA4在肠上皮中表达，而不是在肾脏中表达。然后我们检查了其他未解决的家庭的DNA样本，发现两个家庭有同样的突变，”Kmoch说。

在新英格兰的一个家庭中发现了这种突变后，Kmoch扫描了维克森林的登记处，发现新英格兰的另一个家庭也有同样的突变，以及来自加拿大东部一个家庭的患者。随后，Bleyer和Kmoch开始与医学博士Andrew Orr合作，Andrew Orr是新斯科舍省哈利法克斯达尔豪斯大学医学院的遗传学家和眼科副教授，他对加拿大东部的这个家庭进行了广泛的研究。通过基因检测，研究人员确定这三个家族是远亲。

此外，维克森林登记处的另外两个家庭也被发现有不同的APOA4突变。在所有五个家庭中，APOA4基因发生突变的家庭成员患有肾脏疾病，而没有突变的家庭成员则没有肾脏疾病。

为了确定APOA4突变是如何引起疾病的，研究人员分析了先前从受影响个体的活检中发现的肾脏中部的蛋白质沉积物(淀粉样蛋白)。

这些沉积物由明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所的Nelson Leung医学博士领导的科学家们进行了分析。发现含有异常的APOA4蛋白。突变蛋白的计算机模型显示，突变导致蛋白质不稳定，容易聚集。研究人员发现，当正常的APOA4蛋白被血液过滤并重新吸收回体内或随尿液排出时，突变蛋白倾向于粘在一起并沉积在肾髓质中。这种蛋白质的缓慢积累导致缓慢进展的慢性肾脏疾病。

Bleyer还指出，之前关于APOA4结构和功能的大部分工作都是由维克森林大学医学院内科教授Richard Weinberg医学博士完成的。

“温伯格博士对APOA4进行了30多年的研究，”布莱耶说。“他的帮助有助于理解这种新发现的疾病的病理生理学。”

布莱耶说，研究人员还对饮食干预是否能有效降低异常蛋白的产生以防止肾脏疾病的发展感兴趣，但还需要进一步的研究。

“虽然遗传性肾脏疾病可能导致需要透析或需要肾脏移植，但许多家庭并不知道原因，”Bleyer说。“我们致力于帮助这些家庭。”

患有不明原因遗传性肾脏疾病的家庭被鼓励通过[e-mail]与研究小组联系。