PNAS：一种新的候选药物有望治疗多囊肾病

麻省理工学院和耶鲁大学医学院的研究人员近日发现，一种最初作为癌症药物开发的化合物有望治疗常染色体显性多囊肾病（ADPKD）。

　　

常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是多囊肾病中最常见的一种，可导致肾脏肿大，并最终丧失功能。这种疾病影响着全球1200多万人，许多患者到60多岁时需要进行透析或肾移植。

麻省理工学院和耶鲁大学医学院的研究人员近日发现，一种最初作为癌症药物开发的化合物有望治疗ADPKD。这种药物的作用原理是利用肾脏囊肿细胞易受氧化应激影响的特性。

他们利用两种小鼠疾病模型研究后发现，这种药物能显著缩小肾囊肿，而不会伤害健康的肾脏细胞。这项研究成果于2024年1月19日发表在《美国科学院院刊》（PNAS）杂志上。

麻省理工学院生物工程与化学系的John Essigmann教授、耶鲁大学医学院助理教授Sorin Fedeles、耶鲁大学医学院医学与遗传学教授Stefan Somlo以及麻省理工学院的Bogdan Fedeles是这篇论文的通讯作者。

应激下的细胞

显性遗传的PKD往往进展缓慢。患者通常在30多岁时确诊，直到60多岁时肾功能才会严重受损。美国FDA批准用于治疗这种疾病的唯一一种药物是托伐普坦（tolvaptan），它能减缓囊肿的生长，但副作用包括尿频和可能的肝损伤。

Essigmann教授的实验室一开始并没有打算研究 PKD。大约25年前，麻省理工学院的科学家Robert Croy设计出一些化合物，包含DNA分子损伤剂-苯胺氮芥（aniline mustard），这种化合物可以诱导癌细胞死亡。他也是这项新研究的作者之一。

2000年代中期，当时还是Essigmann实验室研究生的Bogdan Fedeles与Croy等人发现，除了破坏DNA外，这些化合物还能通过干扰线粒体诱导氧化应激。由于代谢异常，肿瘤细胞已经处于氧化应激状态。在用这些称为11beta的化合物处理它们时，额外的干扰有助于杀死细胞。

Bogdan Fedeles之后与他的兄弟、研究多囊肾病的Sorin Fedeles进行了交流。两人推断这些化合物可能也是治疗肾囊肿的好帮手。当时，对ADPKD的研究表明，由于代谢异常，肾囊肿细胞也会出现氧化应激，这与癌细胞的代谢类似。

11beta复合物的作用原理是破坏线粒体产生ATP以及辅助因子NADPH的能力，NADPH可以作为抗氧化剂来帮助细胞中和自由基。肿瘤细胞和肾囊肿细胞由于受到氧化应激的影响，往往会产生更多的自由基。在用11beta化合物处理这些细胞时，额外的氧化应激（包括NADPH的进一步消耗）会将细胞推向死亡边缘。

"一点点的氧化应激是没有问题的，但囊肿细胞对氧化应激的耐受阈值很低。正常细胞在处理时能够存活下来，而囊肿细胞则会因为超过阈值而死亡，”Essigmann说。

收缩的囊肿

研究人员利用两种不同的ADPKD小鼠模型表明，二氯-11beta可以显著缩小肾囊肿的大小，并改善肾功能。

他们还合成了二氯-11beta的"无害"版本，这种化合物不具有直接破坏DNA的能力，用于人体可能更安全。他们在PKD早期发病模型中测试了这种化合物，发现它与二氯-11beta一样有效。

在所有实验中，健康的肾脏细胞似乎都没有受到治疗的影响。研究人员称，这是因为健康细胞能够承受氧化应激的少量增加，而患病细胞则不同，它们极易受到任何干扰的影响。除了恢复肾功能外，治疗还能改善ADPKD的其他临床特征；与对照组相比，治疗组小鼠的炎症和纤维化标志物下降。

研究结果还表明，对患者来说，每隔几个月甚至每年使用一次11beta化合物治疗，可大大延缓疾病的进展，从而不再需要持续使用托伐普坦等负担较重的疗法。

Sorin Fedeles表示："根据我们对囊肿生长模式的了解，理论上可以通过脉冲方式治疗患者——一年一次，甚至更少，这可以对肾脏大小和肾功能产生有意义的影响。”

目前，研究人员希望对二氯-11beta进行进一步的测试，并开发出更大规模生产这种化合物的方法。他们还计划探索有望成为PKD候选药物的相关化合物。