单细胞敢死队是细菌感染的先锋

你突然感到不舒服——致病细菌已经在你体内定植并扩散了!它们入侵的武器是针对宿主防御机制和重要细胞功能的有害毒素。在这些致命的毒素攻击宿主细胞之前，细菌必须首先通过专门的分泌系统将毒素从它们的生产部位——细胞质——排出。

　　

一旦致病菌进入宿主体内，它就会启动一系列防御和攻击机制，扩散、侵入并定居于更深的组织和器官。这包括分泌一系列破坏宿主细胞防御的有毒蛋白质。革兰氏阴性细菌可以引发严重感染，并且对抗生素的耐药性越来越强。在革兰氏阴性细菌中，有毒蛋白质面临着跨越细菌和宿主的几个细胞屏障以最终到达目的地的挑战。为此，细菌发展了许多专门的分泌系统。有些可以分泌多种毒素，几乎在所有细菌中都有发现，而另一些只在少数细菌中被发现。许多较小毒素的分泌机制已经建立。对于较大的细菌就不是这样了，比如由臭名昭著的耶尔森氏菌产生的Tc毒素，它也包括导致鼠疫和结核病的病原体。

“几十年来，巨大的Tc毒素是如何到达最终目的地的一直是个谜。在之前的电子冷冻显微镜研究中，我们获得了Tc毒素的第一个3D结构，我们已经可以利用类似注射器的注射机制，弄清楚它是如何绕过最后一道屏障——宿主膜的。现在，我们能够完成这幅图，并展示这些毒素如何以一种真正壮观的方式克服将细菌内部与环境分开的三个障碍，”Stefan Raunser说。

爆炸的细菌

在他们最近的工作中，Raunser和他的团队应用了几种技术的前沿组合来研究昆虫病原体耶尔森氏菌产生的Tc毒素YenTc的分泌，这对这种细菌物种建立感染至关重要。最大的挑战是最初确定哪种已知的分泌机制是细菌用于此目的的。为此，科学家们使用靶向基因组编辑技术一个接一个地敲除了所有可疑的分泌系统。当所有的基因敲除都无法阻止毒素的释放时，同样的技术被用于修饰毒素，使其分泌可以可视化——这次成功了。

该研究的第一作者Oleg Sitsel说:“看着一些细菌爆炸释放毒素，真是灵光一现。”仔细的蛋白质组学分析最终揭示了一个ph敏感的负责毒素释放的10型分泌系统，这是最近才建立的一类蛋白质输出机制。随后的低温电子断层扫描分析可视化了这种分泌系统如何通过一种以前未知的裂解模式来出口细胞内容物，这种模式克服了围绕革兰氏阴性细菌的三个障碍。

战士细胞

科学家们发现，只有一小部分特殊的细菌细胞通过付出最终的代价(即死亡)来产生和输出毒素。但是，是什么导致这些被作者称为“战士细胞”的细胞首先扩大并产生一种含有YenTc的致命毒素鸡尾酒，然后为了战友的利益而自杀呢?科学家们首先确定战士细胞的外观与温度、营养物质和细胞密度有关。然后，他们发现了一种温度敏感的基因开关，它使毒素的产生与分泌系统的产生同步，并将“正常”细胞变成它们的“士兵兄弟”。毒素的大量生产与细胞的扩大相结合，确保了为了细菌群体的更大利益，只需要牺牲很少的个体，这是一种极其有效的策略。

“我们怀疑正常细胞在摄入昆虫宿主营养物质后会变成士兵细胞。毒素的分泌对pH值敏感，这延迟了毒素的释放，直到士兵细胞到达碱性的后中肠，这是它们的主要活动区域。

这种分泌策略是独特而非凡的。这些细菌的行为表现出分化和利他主义等特征，这让人想起真社会系统。如果这被证明是一种更常见的机制，我们可能暴露了细菌的一个弱点:专门针对士兵细胞可能成为对抗致病菌的一种有前途的医疗策略，特别是在对抗生素的耐药性日益增加的时候，”Raunser总结道。