Nature子刊打破传统认知：一种能杀死休眠细菌的病毒！

苏黎世联邦理工学院的研究人员首次从腐烂的植物材料中分离出一种噬菌体，这种噬菌体可以攻击并杀死处于休眠状态的细菌。噬菌体是如何做到这一点的尚不清楚。在纯培养物和小鼠模型中，用这种噬菌体和抗生素联合治疗可以根除许多休眠细菌。

　　

在自然界中，大多数细菌都以最低限度为食。如果它们经历营养缺乏或压力，它们会以一种可控的方式停止新陈代谢，进入休眠状态。在这种待机模式下，某些代谢过程仍然发生，使微生物能够感知环境并对刺激作出反应，但生长和分裂被暂停。

这也可以保护细菌免受抗生素或专门捕食细菌的病毒的侵害。研究人员认为这种噬菌体未来也许会成为抗生素的替代品，因为抗生素由于耐药性而不再(充分)有效。而之前，专家们一致认为噬菌体只有在细菌生长时才能成功感染杀死细菌。

苏黎世联邦理工学院的研究人员提出疑问，进化是否产生了专门针对休眠细菌的噬菌体，并可以用来瞄准它们。他们于2018年开始寻找。现在，在《自然通讯》杂志的一篇新发表的文章中，他们表明，这种噬菌体虽然罕见，但确实存在。

幸运的发现

当巴塞尔大学生物中心的Alexander Harms教授和他的团队于 2018 年开始他们的项目时，他们以为在第一年，能够分离出大约20种攻击休眠细菌的不同噬菌体。但事实并非如此：直到2019年，Harms的博士生Enea Maffei才分离出一种新的、以前未知的病毒。

这种病毒是从里恩（巴塞尔州）附近一个墓地的腐烂植物材料中发现的，它可以感染并消灭休眠细菌。“这是文献中描述的第一个能够攻击处于休眠状态的细菌的噬菌体，”Maffei说，“然而，鉴于噬菌体的数量巨大，我一直相信进化一定产生了一些可以进入休眠细菌的噬菌体。”他们将这种新噬菌体命名为Paride。

对广泛存在的细菌有活性

研究人员发现的这种病毒可以感染铜绿假单胞菌，这种细菌在许多环境中都很常见。各种菌株在水体、植物、土壤和人类中定居。在人体中，其某些菌株可引起严重的呼吸系统疾病，如肺炎，这可能是致命的。

然而，研究人员还不清楚这种新的噬菌体是如何出人意料地消灭休眠的铜绿假单胞菌的。他们怀疑这种病毒使用一种特殊的分子钥匙来唤醒细菌，然后劫持细胞的繁殖机制来进行自己的繁殖。然而，ETH的研究人员还没有能够确切地阐明这是如何工作的。

因此，他们的目标是阐明这种唤醒机制背后的基因或分子。在此基础上，他们可以在试管中开发出能够接管唤醒过程的物质。然后，这种物质可以与一种完全消除细菌的合适抗生素结合使用。“但我们才刚刚开始。我们可以肯定的一件事是，我们几乎一无所知，”Harms说。

初步测试显示有效果

为了测试Paride噬菌体的功效，研究人员将其与一种名为meropenem的抗生素配对。这会破坏细胞壁的合成，所以它只会干扰不破坏噬菌体的细胞过程。抗生素对休眠细菌没有作用，因为它们不会合成新的细胞壁。

在细胞培养皿中进行测试时，该病毒能够杀死99%的休眠细菌，但留下1%的存活细菌。只有Paride噬菌体和meropenem的结合才能完全根除细菌培养，尽管后者本身没有可检测到的效果。

在与巴塞尔大学医院的Nina Khanna医生一起进行的进一步实验中，Maffei在患有慢性感染的小鼠身上测试了这种组合。单独使用噬菌体和抗生素对小鼠的效果都不是特别好，但事实证明，噬菌体和抗生素之间的相互作用对生物体也非常有效。

“这表明我们的发现不仅是实验室的人工制品，而且可能具有临床意义。”

更多的希望

多年来，专家们一直在深入讨论噬菌体疗法。研究人员和医生希望有一天他们能够使用噬菌体来取代已经失效的抗生素。然而，由于尚未进行全面的研究，仍缺乏广泛的应用。Harms说:“我们目前所做的主要是个案研究。

布鲁塞尔阿斯特丽德女王军事医院(Queen Astrid Military Hospital)的研究人员进行的研究表明，这种治疗方法改善了四分之三患者的病情，消除了61%患者体内的细菌。然而，这也意味着在十分之四的患者中，细菌不能通过噬菌体治疗去除，即使在实验室中，这些细菌对噬菌体敏感。Harms说:“这可能是因为体内的许多细菌处于休眠状态，特别是在慢性感染的情况下，因此噬菌体无法穿透它们。”休眠细菌也可能在非耐药菌株感染中发挥重要作用。

“在感染的情况下，这意味着了解相关细菌的生理状态非常重要。然后，合适的噬菌体与抗生素结合，就可以有针对性地使用。然而，在选择合适的噬菌体进行特定治疗之前，你需要确切地知道噬菌体是如何攻击细菌的。这还没有发生，因为我们对噬菌体仍然知之甚少，”Harms解释说。

这就是为什么在未来的几年里，研究人员将精确地研究这种新的噬菌体是如何将细菌从深度睡眠中唤醒、感染它们并使它们对抗生素敏感的。这项工作由国家科学基金会亚历山大·哈姆斯启动基金和NCCR AntiResist资助。