分子开关在细菌性痢疾中起核心作用

志贺氏菌毒力基因的调控是由ctp依赖性转录因子介导的

　　

志贺氏菌属细菌与众所周知的大肠杆菌密切相关，是致死性细菌性腹泻病的第二大常见病因，每年在全世界造成20多万人死亡。对普通抗生素有抗药性的菌株不断爆发。为了更好地控制志贺氏菌和其他致病菌，世界各地的研究人员正在寻找新的治疗靶点。来自马尔堡马克斯普朗克陆地微生物研究所的研究人员现在已经提供了对细菌基因调控的见解，这同时有助于更好地了解感染能力。

由马克斯·普朗克陆地微生物研究所的马克斯·普朗克研究员、Philipps-Universit?t马尔堡微生物学教授Martin Thanbichler领导的一个研究小组最近发现并阐明了一种新型的分子开关，这种开关控制着细胞分裂过程中遗传物质的分布。现在看来，同样的机制对细菌基因的调节也很重要。研究人员研究了引起痢疾的细菌——福氏志贺氏菌的感染过程。他们不仅阐明了潜在调控过程的一个关键的新方面，而且还提供了关于细菌如何利用这种机制来控制其感染能力的重要信息。他们的发现可能为对抗这种疾病和相关的细菌病原体开辟了新的途径。

研究小组几年前发现的分子开关有一个不寻常的特性:它的激活和失活是基于核糖核苷酸CTP(即RNA构建块胞苷三磷酸;化学上相关的三磷酸腺苷，ATP，也被称为生物过程的通用能量载体)。由于水解CTP的能力可能存在于许多细菌蛋白质中，研究人员认为它代表了一种广泛的、以前未被发现的控制原理。这一原理也可能影响与人类有关的细菌过程。事实上，研究人员发现志贺氏菌中毒力基因的调节是由ctp依赖性开关介导的，该开关是感染过程的核心。

志贺氏菌和相关细菌的感染能力和对抗生素的耐药性都归功于一种特殊的特征:质粒，即独立于实际基因组遗传或传递的环状DNA分子。早在20年前，就发现了一种名为VirB的蛋白质，它作为一种转录因子，控制志贺氏菌毒力质粒上几个基因簇的转录，从而控制志贺氏菌感染人类肠道细胞的能力。尽管经过多年的研究，VirB控制基因表达的机制仍不清楚。

志贺氏菌感染能力的“远程控制”

值得注意的是，VirB不是一种经典的转录因子，但与ctp依赖开关相关的同一类蛋白质有关，这些开关有助于在细胞分裂期间将细菌的遗传信息顺利地分配给子细胞。该研究的第一作者萨拉·雅各布(Sara Jakob)解释说:“VirB与DNA结合的位点离目标基因出奇地远，而且还不清楚它是如何在如此遥远的距离上活跃起来的。”

“生物信息学结构预测表明，VirB可能能够结合CTP。我们的研究表明，它确实使用ctp依赖的开关机制来控制毒力基因的表达，”Martin Thanbichler补充道。使用广泛的方法方法，研究人员能够阐明其机制:蛋白质与DNA上的结合位点相互作用，并将自身包裹在DNA分子周围的环中，CTP将VirB环保持在封闭状态，就像双面胶带一样。在这种形式下，VirB然后沿着DNA的一侧滑动，使结合位点再次被访问，并允许更多的VirB分子被装载。然后，它们会修改DNA的结构，使目标基因能够被读取。这种依赖ctp的装载和滑动机制使VirB能够作为分子开关，在细菌发病过程中远程控制基因表达。

CTP依赖性是新疗法的潜在靶点

“在体外，阻止CTP结合的突变抑制了VirB在DNA上的装载，抑制了VirB-DNA复合物的形成以及志贺氏菌细胞中毒力基因的表达，”Sara Jakob解释说。

由于这种类型的开关不会发生在人类身上，因此VirB可能成为特异性抑制志贺氏菌毒力的新疗法的靶标，从而能够更好地治疗志贺氏菌病，Martin Thanbichler说:“我们的工作为参与基因调控的ctp依赖性开关提供了第一个证据。这表明，这一新发现的调控原理对细菌生物过程的控制具有深远的意义。