重塑免疫系统，对抗肺结核

由结核分枝杆菌(Mtb)引起的结核病每年夺去160万人的生命，使其成为全球传染性病原体导致死亡的主要原因之一，而且这个数字只会越来越大。

　　

由结核分枝杆菌(Mtb)引起的结核病每年导致160万人死亡，使其成为世界范围内传染性病原体导致死亡的主要原因之一，而且这个数字只会越来越大。结核杆菌究竟是如何避开免疫系统的尚不清楚，但马萨诸塞大学阿默斯特分校和西雅图儿童研究所的研究人员合作小组最近发现了一些令人惊讶的事情：先前暴露于一种名为分支杆菌的细菌属似乎会重塑人体免疫系统的第一线防御者。此外，这些细胞的重塑方式取决于人体暴露的具体方式。

最近发表在《公共科学图书馆·病原体》(PLOS Pathogens)上的这些结果表明，针对免疫反应的各个方面的更综合的治疗方法可能是对抗结核病的更有效的策略。

“我们每天吸入数千升空气，”马萨诸塞大学阿默斯特分校兽医和动物科学系助理教授、该论文的资深作者Alissa Rothchild说。“这一重要过程使我们非常容易吸入各种潜在的传染性病原体，我们的免疫系统必须对这些病原体做出反应。”

系统,复数。当我们想到免疫时，我们通常会想到适应性免疫系统，这是指事先接触病原体，比如水痘的弱化版本，教会免疫系统防御什么。接种疫苗是我们用来教导适应性免疫系统要注意什么的最常见的工具。

虽然适应性免疫系统是大多数疫苗研究的主要焦点(想想COVID-19疫苗诱导的保护性抗体)，但它并不是人体的第一反应——那将是先天免疫系统及其巨噬细胞。巨噬细胞是组织中的第一线防御者，它识别并摧毁病原体，同时也需要后援。其中一种方法是通过启动不同的炎症程序来改变组织环境。

在肺部，这些巨噬细胞被称为肺泡巨噬细胞(AMs)。它们生活在肺泡中，肺泡是氧气进入血液的小气囊。但是，正如Rothchild在之前的一篇论文中所表明的那样，AMs在最初被结核分枝杆菌感染时不会产生强大的免疫反应。这种缺乏反应似乎是人体盔甲上的一条裂缝，而结核杆菌正是利用这条裂缝造成了如此毁灭性的影响。“结核分枝杆菌利用了免疫反应，”Rothchild说，“当它们感染AM时，它们可以在其中复制一周或更长时间。它们有效地将AM变成了特洛伊木马，细菌可以在其中躲避身体的防御。”

“但如果我们能改变感染链的第一步呢? 如果医疗辅助队对结核病的反应更有效呢? 我们怎样才能改变身体的先天免疫反应?过去10年左右的研究表明，先天免疫系统能够经历长期变化，但我们才刚刚开始了解其背后的潜在机制。”

为了测试先天免疫反应可能被重塑的条件，西雅图儿童研究所(Seattle Children’s research Institute)的研究助理Dat Mai等人设计了一个使用两种不同小鼠模型的实验。第一种模型使用卡介苗疫苗，这是世界上分布最广泛的疫苗之一，也是唯一用于结核病的疫苗。在第二个模型中，研究人员诱导了一种包含结核分枝杆菌的感染，他们之前证明了这种感染可以以伴随免疫的形式防止随后的感染。

暴露数周后，研究人员用雾化的结核分枝杆菌刺激小鼠，并从每个小鼠模型中提取感染的巨噬细胞进行RNA测序。每组模型的RNA都有显著差异。

虽然两组AMs对Mtb的促炎反应都强于未暴露小鼠的AMs，但接种bcg的AMs强烈启动一种由干扰素驱动的炎症程序，而来自包含Mtb感染的AMs则启动一种性质不同的炎症程序。其他实验表明，不同的暴露场景改变了AMs本身，其中一些变化似乎取决于更大的肺部环境。

Rothchild说:“这告诉我们，巨噬细胞的反应有很大的可塑性，利用这种可塑性进行治疗是有潜力的，这样我们就可以重塑先天免疫系统来对抗结核病。”