人工智能利用肿瘤遗传学预测治疗反应

癌症以多种方式抵抗治疗，但加州大学圣地亚哥分校的科学家开发的一种新算法可以同时解码所有这些方法。

　　

在2024年1月18日发表在《癌症发现》杂志上的一项开创性研究中，加州大学圣地亚哥分校医学院的科学家利用机器学习算法解决了癌症研究人员面临的最大挑战之一:预测癌症何时会抵抗化疗。

所有细胞，包括癌细胞，都依靠复杂的分子机制来复制DNA，这是正常细胞分裂的一部分。大多数化疗通过破坏快速分裂的肿瘤细胞中的这种DNA复制机制来起作用。虽然科学家们认识到肿瘤的基因组成严重影响其特定的药物反应，但肿瘤内发现的大量突变使得预测耐药性成为一项具有挑战性的前景。

新的算法通过探索众多基因突变如何共同影响肿瘤对阻碍DNA复制的药物的反应，克服了这一障碍。具体来说，他们在宫颈癌肿瘤上测试了他们的模型，成功地预测了对顺铂(最常见的化疗药物之一)的反应。该模型能够识别出最有可能产生治疗耐药性的肿瘤，也能够识别出许多驱动治疗耐药性的潜在分子机制。

“临床医生以前意识到一些与治疗耐药性相关的个体突变，但这些孤立的突变往往缺乏显著的预测价值。加州大学圣地亚哥分校医学系教授Trey Ideker博士解释说:“原因是大量的突变可以影响肿瘤的治疗反应，而不是以前认为的那样。”“人工智能弥补了我们理解上的差距，使我们能够同时分析数千种复杂的突变。”

了解肿瘤如何对药物产生反应的挑战之一是DNA复制的固有复杂性——这是许多癌症药物靶向的机制。

“数百种蛋白质以复杂的排列方式共同作用，以复制DNA，”Ideker指出。“这个系统中任何一部分的突变都可能改变整个肿瘤对化疗的反应。”

研究人员专注于临床基因检测中常用的718个基因标准集，用于癌症分类，使用这些基因中的突变作为机器学习模型的初始输入。在用可公开获取的药物反应数据对其进行训练后，该模型确定了41个分子组合——一组相互协作的蛋白质——基因改变影响药物疗效的地方。

“癌症是一种基于网络的疾病，由许多相互关联的成分驱动，但以前预测治疗耐药性的机器学习模型并不总是反映这一点，”Ideker说。“我们的模型不是专注于单个基因或蛋白质，而是评估对癌症生存至关重要的更广泛的生化网络。”

在训练了他们的模型之后，研究人员在宫颈癌中进行了测试，大约35%的肿瘤在治疗后仍然存在。该模型能够准确地识别易受治疗影响的肿瘤，这与患者预后的改善有关。该模型还有效地确定了可能抵抗治疗的肿瘤。

此外，除了预测治疗反应之外，该模型还通过识别驱动宫颈癌治疗耐药性的蛋白质组合，帮助阐明了其决策过程。研究人员强调，模型的这一方面——解释其推理的能力——是模型成功的关键，也是构建值得信赖的人工智能系统的关键。

“解开人工智能模型的决策过程至关重要，有时与预测本身一样重要，”Ideker说。“我们模型的透明度是它的优势之一，首先是因为它建立了对模型的信任，其次是因为我们发现的每一个分子组装都成为化疗的潜在新目标。我们乐观地认为，我们的模型不仅在加强当前的癌症治疗方面有广泛的应用，而且在开拓新的癌症治疗方面也有广泛的应用。”