中介体MED23亚基通过影响免疫微环境调控肺癌发生发展

　　

British  Journal  of  Cancer｜王纲团队发现中介体MED23亚基通过影响免疫微环境调控肺癌发生发展肺癌作为世界上发生率和致死率排名前列的恶性肿瘤，5年生存率不超过15%[1]。多年来，对肺癌驱动基因突变的识别以及特异性靶向治疗的开发，显著提高了少数亚群肺癌患者的总体生存率。然而，由于患者易产生耐药性而复发，以及部分患者缺乏已知的基因突变，导致靶向治疗的疗效不佳[2]。针对免疫检查点分子的免疫疗法给肺癌的治疗带来革命性的变革，并成为肺癌治疗的重要手段之一[3]。但是，免疫治疗对大部分患者无效，这是因为肿瘤细胞会不断演变逃避免疫识别，以及肿瘤微环境中具有免疫抑制性的细胞。因此，积极探索肺癌的发病机理，阐明肿瘤细胞与肿瘤微环境之间的关系，对于改善肺癌治疗的临床疗效以及寻找新的治疗靶点至关重要。

2024年1月9日，复旦大学王纲教授团队在British  Journal  of  Cancer杂志在线发表了题为Med23  deficiency  reprograms  the  tumor  microenvironment  to promote  lung tumorigenesis的研究论文。该研究通过小鼠体内外实验及临床验证，报道了肺上皮细胞中Med23的缺失通过影响肺部肿瘤免疫微环境引起Kras诱导的肺部肿瘤的免疫逃逸，从而促进肺癌的发生发展，揭示了Med23在调节肿瘤免疫微环境中的重要功能。转录中介体复合物（Mediator）是转录因子和RNA聚合酶II（Pol II）转录机器之间的分子桥梁，能够感知与整合环境与发育信号，调控基因的时空表达[4]。研究发现Mediator的不同亚基能够与特定的转录因子结合，进而参与特定的生物学过程如发育、癌症和代谢等[5]。

团队之前的研究发现转录中介体MED23亚基能够特异地调控具有RAS突变的肺癌细胞生长和成瘤能力[6]，但其在体内的功能尚不清楚。为此，作者利用KrasG12D/+诱导的非小细胞肺癌小鼠模型进一步探索了Med23在体内Kras诱导的肺癌中的作用。作者意外地发现，与体外结果相反的是，在体内Kras诱导的小鼠肺癌模型中，Med23的缺失明显促进了肺癌的发生，Med23缺失使小鼠肺部肿瘤数量明显增多，肿瘤面积显著增大，小鼠生存期也相应显著缩短。这一结果在肺II型上皮细胞中特异性敲除Med23同时激活Kras的小鼠模型中同样得到了验证。

鉴于Med23在体内和体外发挥完全相反的作用，作者推测可能是体内的肿瘤微环境导致了这种差异。因此，作者利用流式细胞术对小鼠肺中的免疫细胞进行了检测。发现在Med23缺失的小鼠中，CD4+T细胞和CD8+T细胞比例下降，而调节性免疫T细胞（Tregs）和MDSCs细胞的比例升高。说明Med23缺失影响了免疫细胞的招募，进而改变了肿瘤免疫微环境引起肿瘤的免疫逃逸，从而促进肿瘤的发生发展。接下来，为了探索Med23缺失改变肿瘤免疫微环境的分子机理，作者借助于RNA-seq分析进一步发现，Med23缺失导致免疫应答相关基因表达下调，具体表现为许多炎症因子表达下降。

因此，Med23缺失的肿瘤处于相对“Cold”状态，增加了肿瘤免疫逃逸的能力。除此之外，作者发现Med23缺失能够下调B2m的表达影响抗原提呈分子MHC-I的形成，导致肿瘤抗原不能有效提呈给免疫细胞，从而实现免疫逃逸。最后，通过临床数据分析，发现临床样本中确实存在一部分Med23低表达的病人，这类病人表现出更差的生存率。该研究为具有Kras突变病人的精细分型和有效治疗提供了更为全面的信息。综上所述，这项研究揭示了Med23缺失通过改变肿瘤微环境而加剧Kras诱导的体内肺癌的发生，这些发现为Kras突变肺癌患者的分型和治疗提供了新的认识和潜在的新策略。复旦大学生命科学学院博士后扶晓波和王纲课题组已毕业博士刘思明（现于

上海交通大学医学院）为该论文的共同第一作者，复旦大学王纲教授为通讯作者。同时，该工作得到了中科院分子细胞卓越创新中心季红斌教授的大力支持。

参考文献1. Bray, F., et al., Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 2018. 68(6): p. 394-424.2. Rotow, J. and T.G. Bivona, Understanding and targeting resistance mechanisms in NSCLC. Nat Rev Cancer, 2017. 17(11): p. 637-658.3. Hahn, A.W., et al., The future of immune checkpoint cancer therapy after PD-1 and CTLA-4. Immunotherapy, 2017. 9(8): p. 681-692.4. Allen, B.L. and D.J. Taatjes, The Mediator complex: a central integrator of transcription. Nat Rev Mol Cell Biol, 2015. 16(3): p. 155-66.5. Yin, J.W. and G. Wang, The Mediator complex: a master coordinator of transcription and cell lineage development. Development, 2014. 141(5): p. 977-87.6. Yang, X., et al., Selective requirement for Mediator MED23 in Ras-active lung cancer. Proc Natl Acad Sci U S A, 2012. 109(41): p. E2813-22.