上海交大钱峰教授课题组在Nature Communications发表重症哮喘调控新机制

　　

哮喘是一种以慢性气道炎症为主要特征的异质性疾病，严重威胁着全球3亿多人的健康。虽然70%的哮喘患者经过激素等药物治疗可达到控制，但临床对急性哮喘加重（Asthma exacerbations）的控制仍缺乏有效手段。特别是病毒感染诱导的急性哮喘加重严重影响患者的呼吸功能，甚至导致死亡。因此，探索和揭示急性哮喘加重的分子病理机制，发现和鉴定特异性药物作用靶标，对于治疗和缓解急性哮喘加重具有重大意义。

2024年1月4日，上海交通大学钱峰团队在Nature Communications上发表题为“Cullin5 drives experimental asthma exacerbations by modulating alveolar macrophage antiviral immunity”的研究论文，揭示了哮喘患者气道微环境诱导的E3泛素连接酶Cullin5是导致哮喘患者抗病毒免疫受损，诱发急性哮喘加重的关键因素。

研究内容

呼吸道病毒感染是诱导急性哮喘加重的主要原因，哮喘患者气道微环境内抗病毒免疫功能受损是潜在的致病原因，但其机制仍未明确。在本项研究中，研究人员首先通过构建流感病毒（PR8）联合屋尘螨（HDM）诱导哮喘加重小鼠模型并对肺泡巨噬细胞（AMs）进行转录组学分析，与Genecard数据库进行比较，并利用免疫荧光共定位实验进行蛋白水平验证发现Cullin5为具有研究意义的靶标之一；然后通过构建单核-巨噬细胞特异性敲除Cullin5（CUL5）的小鼠（LysM^Cre Cul5^fl/fl）并建立PR8以及用双链RNA病毒核酸模拟物Poly(I:C)的两种哮喘加重小鼠模型，发现Cullin5缺失缓解哮喘加重相关病理指标；通过进一步体内外实验阐明，Cullin5通过抑制MAVS糖基化激活降低IFNβ表达从而促进了哮喘免疫微环境中中性粒细胞的浸润；在分子水平上，Cullin5通过CH结构域和NEDD8结合位点与OGT的GTF结构域结合，通过与SOCS3底物受体组合形成CRL5复合物促进MAVS糖基化修饰酶O-GlcNAc转移酶（OGT）多个赖氨酸位点连接了K48泛素链，诱导了OGT通过蛋白酶体途径降解。此外，研究人员还发现哮喘免疫微环境中胸腺基质淋巴生成素（TSLP）是Cullin5累积的关键因素。Cullin5累积导致肺泡巨噬细胞IFNβ分泌不足是造成病毒诱导哮喘加重的原因。基于此，该团队给予哮喘加重小鼠IFN-β进行试验性治疗，发现与地塞米松相比，IFN-β在维持小鼠生存状态，抑制病毒复制，缓解小鼠气道高反应性和肺组织炎症损伤等方面具有更好的效果。

总结

病毒诱导的急性哮喘加重是严重威胁人类健康的疾病。阐明其病理调控机制，发现及鉴定新的药物靶点，一直以来是相关研究领域的重大科学问题。本研究的创新之处是阐明了在过敏性哮喘免疫微环境中，促胸腺基质淋巴生成素（TSLP）促进肺泡巨噬细胞Cullin5的积累，高表达的Cullin5与SOCS3组成CRL5复合体可通过降解糖基转移酶OGT抑制RLRs信号通路的激活，抑制IFN-β分泌，阻断抗病毒免疫反应并促进中性粒细胞型炎症反应，导致急性哮喘加重。本研究不仅帮助了解不同翻译后修饰之间的调控模式，为糖基化修饰紊乱相关疾病研究提供新方向，还为临床治疗病毒感染诱导的急性哮喘加重提供潜在药物靶标。

上海交通大学药学院钱峰教授和孙磊副研究员为该论文的通讯作者，上海交通大学药学院博士研究生张海波为第一作者。该研究受到国家自然科学基金，上海市自然科学基金等项目资助，得到了中国科学院上海免疫与感染研究所苏枭教授的支持。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-44168-0

作者：

钱峰课题组

供稿单位：

药学院