Immunity：疫苗可以增强处于休眠状态的免疫细胞的先天免疫力

卡介苗(BCG)是世界上最古老和最广泛使用的疫苗之一。它是在20世纪初开发的，目的是预防结核病。令人惊讶的是，这种疫苗不仅可以预防结核病，还可以通过一种称为训练免疫的机制降低各种其他感染的风险。由Christoph Bock和Mihai Netea领导的一项新研究发现，表观遗传细胞状态可以预测个体是否能从卡卡苗对先天免疫系统的“唤醒”中获益。这一发现有助于未来治疗方法的发展，以诱导保护性训练免疫。

　　

人类受到免疫系统的两个分支的保护。先天免疫对细菌和病毒的广泛特征提供内置防御，而适应性免疫则记住一个人已经遇到的单个病原体。疫苗无需经过实际感染就能让适应性免疫系统了解新的病原体。这极大地促进了人类健康，但需要针对每一种主要病原体研制一种特定的疫苗。

一些疫苗不仅能让适应性免疫系统了解特定的病原体，还能提高我们身体先天免疫细胞的整体警惕性。卡介苗，教会我们的适应性免疫系统对抗结核细菌，已被证明可以降低婴儿死亡率，而不依赖于它对结核病的保护。这种观察结果可以用“训练免疫”的概念来解释——即先天免疫细胞可以在休眠状态和警惕状态之间切换，并且在处于警惕状态时更有效地对抗感染。

不是每个免疫细胞都需要训练

通过药物或疫苗诱导经过训练的免疫可以在感染风险高的时候提供保护，例如在大手术之后或在定制疫苗可用之前的未来大流行期间。然而，经过训练的免疫在个体之间是高度可变的，目前还不清楚谁可能从诱导经过训练的免疫中获益。

为了研究这一问题，Mihai Netea (Radboud大学医学中心)和Christoph Bock(维也纳医科大学)领导的团队为323名健康志愿者接种了卡卡苗，并分析了对免疫系统的影响。他们发现，在先天免疫处于休眠状态的个体中，训练免疫的诱导最有效，这反映在一种典型的表观遗传细胞状态中，这种状态可以预测疫苗反应。

研究小组根据接种卡介苗后第90天炎症介质的产生是否增加，确定213人为训练免疫应答者，78人为无应答者，此时急性反应已经消退，但训练免疫预计将持续存在。训练有素的免疫应答者在接种疫苗前产生较少的介质，并且开始时休眠的先天免疫细胞比无应答者多。换句话说，与卡介苗诱导的应答者相比，无应答者已经具有更高的免疫警惕性。

免疫平衡的表观遗传调控

遗传和环境因素都促成了这种差异，但最有趣的差异是在免疫细胞的表观遗传状态中观察到的。表观遗传细胞状态，通过染色质可及性的改变实现，使基因更容易或更难以激活，反映了细胞的调节可塑性及其对环境变化的快速反应能力，使其成为调节训练免疫的强有力候选者。

事实上，在对卡介苗疫苗的应答中，经过训练的免疫应答者在先天免疫相关基因上获得了开放染色质，而非应答者独立于卡介苗疫苗携带了这种开放染色质，在接种卡介苗疫苗后没有进一步增加。这一发现解释了表观遗传学如何允许免疫细胞在不同水平的免疫警惕之间切换，这有助于平衡免疫活动，以提供对病原体的保护，同时避免不必要和有害的免疫反应。

该研究还澄清了先前观察到的在皮肤上接种卡介苗部位形成疤痕与降低儿童死亡率之间的关联。以前，在疫苗注射部位形成疤痕被解释为对疫苗产生强烈免疫反应的标志。然而，研究小组的分析提供了另一种解释:疤痕的形成似乎反映了疫苗接种前的强免疫力，这些人可能更好地保护自己免受卡介苗接种的感染。

增强免疫警惕性

这些结果不仅为免疫生物学和表观遗传学的作用提供了新的见解，而且还指导了未来治疗方法的发展。Netea说:“我们可以设想一种新的药物，可以有意识地唤醒休眠的免疫系统。”“老年人可以在计划住院前获得免疫系统的增强，并且有可能重新激活癌症患者被抑制的免疫系统。几家制药公司已经在寻求不依赖卡介苗而诱导训练免疫的方法。”

这项新研究为这些努力提供了重要的指导。首先，更好地了解训练免疫的生物学途径可能会发现新的治疗靶点。其次，该研究表明，这种治疗方法只可能有益于具有休眠先天免疫的个体，这些个体可以通过染色质谱分析或功能性免疫测定来识别。第三，在接种疫苗前，在高先天免疫的个体中未观察到超调免疫反应，这预示着未来训练免疫诱导药物的安全性。

“我们的研究强调了表观遗传细胞状态和训练免疫之间的密切联系，允许人体在警惕和休眠的先天免疫之间切换。这个过程因人而异，可能会被精准医疗所利用。”