PNAS：一种新的检测方法有望早期发现帕金森病

在帕金森氏症(PD)的发展过程中，导致神经变性的变化早在患者出现任何症状之前就发生在大脑中。但是，如果没有一种可以检测到这些变化的测试，就很难早期干预，从而更有效地减缓疾病进展。布里格姆妇女医院(Brigham and Women 's Hospital)是麻省总医院布里格姆的创始成员之一，哈佛大学Wyss生物启发工程研究所(Wyss Institute for biology Inspired Engineering)的研究人员开发了一种分子分析平台，他们成功地将该平台应用于患者样本，以检测和量化单个的突触核蛋白原纤维，即突触核蛋白的致病性聚集体，是PD和其他神经退行性疾病的标志，统称为突触核蛋白病。

　　

一种新的检测方法有望早期发现帕金森病

• 布里格姆妇女医院和威斯研究所的研究人员正在合作开发一种新方法，用于检测和量化帕金森病及早期相关疾病的微量生物标志物

• 该平台具有创建早期适用分子诊断、改进临床试验和促进药物筛选的潜力

(波士顿)在帕金森氏症(PD)的发展过程中，导致神经变性的变化早在患者出现任何症状之前就发生在大脑中。但是，如果没有一种可以检测到这些变化的测试，就很难早期干预，从而更有效地减缓疾病进展。

为了满足这一需求，布里格姆妇女医院的研究人员，麻省总医院布里格姆的创始成员，和哈佛大学Wyss生物启发工程研究所开发了一种分子分析平台，他们成功地应用于患者样本，以检测和量化单个synuclein原纤维，synuclein的致病聚集体是PD和其他神经退行性疾病的标志，被称为synucleinopathies。他们的研究结果发表在《美国科学院院刊》上。

“这项工作是朝着我们的目标迈出的重要一步，我们的目标是开发一种方法来检测和量化帕金森病的关键标志物，帮助临床医生更早地识别患者，从而更有效地控制帕金森病和相关的神经退行性疾病，”布里格姆病理学系的通讯作者大卫沃尔特博士说，他是Wyss研究所的核心教员。“拥有一个我们可以量化的生物标志物可以帮助我们确定新的候选药物，并在疾病的早期阶段在更有针对性的患者群体中测试它们的效果。”

在世界范围内，有超过1000万人患有帕金森病，其发病率随着年龄的增长而增加，而近几十年来平均预期寿命也在增加。仅在美国，每年就有近9万人被诊断患有帕金森病。迄今为止，医生在诊断帕金森病时必须依靠神经学检查和患者的病史。然而，当临床症状出现时，这种疾病已经对大脑造成了不可逆转的损害。目前，没有血液或实验室检测来诊断缺乏已知遗传易感性的PD患者，这些患者约占PD患者的90%。

PD与多系统萎缩(MSA)和路易体痴呆——两种结果相似的疾病——属于一组神经系统疾病，它们的共同特点是:突触核蛋白病理聚集成毒性原纤维。这些原纤维会破坏多种神经功能，最终导致神经元细胞死亡。患有这些所谓的突触核蛋白病的患者所表现出的神经系统症状有很大的重叠，这使得不可能区分它们，以便让患者开始使用目前可用的针对每种疾病的治疗方法。重要的是，这些现有的治疗方法都不能治疗疾病的根本原因，它们只能暂时抑制患者的症状。

在该项目中，Walt的团队与布莱根妇女医院的Vikram Khurana医学博士和博士实验室合作，该实验室提供了PD和MSA患者的样本，以及Wyss研究所的物理学家David Weitz博士和哈佛大学John A. Paulson工程与应用科学学院(SEAS)的实验室，通过研究生Rohan Thakur的重要贡献，增加了他们对单个-synuclein原纤维的包覆的专业知识。研究人员设计了所谓的“数字种子扩增试验”(digital SAAs)，他们用它来检测脑组织和液体样本中的单个突触核蛋白原纤维。

利用微型室和免疫捕获策略，研究人员开发了不同的诊断分析方法来检测患者样本中的突触核蛋白原纤维。在dSAAs中，单个原纤维被分离到不同类型的工程微室中，然后，作为种子，生长成更大的荧光聚集体，变得容易检测和计数。

“我们的数字SAAs展示了一项关键的技术进步，有可能将病理性的 突触核蛋白转化为这类神经退行性疾病的早期生物标志物，”沃尔特实验室的博士后研究员、共同第一作者Tal Gilboa博士说。“但仍有工作要做。我们目前的策略在PD和MSA患者的脑组织样本上效果很好，但它们的敏感性仍有提高的空间，以便我们能够满足临床诊断测试的标准，并有望在血液和其他生物液体中检测到      突触核蛋白原纤维。”    

除了继续优化用于诊断应用的检测，未来可以区分PD, MSA和路易体痴呆患者中形成的不同的圆环-突触核蛋白纤维结构，Walt的团队还在探索平台的药物筛选潜力。他们表明，使用数字SAA可以精确地量化小分子抑制剂的潜力，并且该分析可以读出不同的纤维形态。

“应用这些检测作为药物发现工具，可以促进寻找有希望的候选药物，更有效地抑制纤维的形成，甚至可以帮助我们识别新的药物靶点，使或刺激体内的 突触核蛋白聚集，”沃尔特实验室的博士后研究员佐伊·斯旺克博士说。“灵活使用这一体系可以帮助我们更好地理解如何限制总体增长。”

其他作者包括Russell A. Gould, Kean Hean Ooi, Maia Norman, Elizabeth A. Flynn, Brendan Deveney, Anqi Chen, Ella Borberg, Anastasia Kuzkina和Alain Ndayisaba。本研究由Michael J. Fox基金会资助(资助号:2021A011886)。Tal Gilboa是魏茨曼科学研究所女性博士后职业发展奖的获得者。