夏宁邵团队首次揭示去泛素化酶OTUB2促进肿瘤免疫逃逸的机制

　　

肿瘤免疫逃逸给肿瘤的治疗带来了极大障碍。PD-1/PD-L1通路是肿瘤细胞进行免疫逃逸的关键通路。虽然以PD-1/PD-L1抗体阻断治疗为代表的免疫疗法对部分肿瘤患者有显著的治疗效果，但由于原发或继发性耐药，接受相关治疗的患者客观应答率仍十分有限。为此，亟需深入探究促进肿瘤免疫逃逸和引起治疗耐药的机制，以开发更为有效的治疗手段。近年的研究中也发现，在蛋白质质量控制中发挥重要功能的去泛素化酶在多种肿瘤中表达异常，它们通过调节表观遗传学修饰、DNA损伤修复以及促癌和抑癌基因的表达等途径在肿瘤进展中发挥重要功能，但去泛素化酶在调控肿瘤免疫逃逸方面的机制尚不清楚。

夏宁邵团队首先通过对TCGA数据分析，发现去泛素化酶OTUB2与T细胞活化基因表达呈负相关，且OTUB2在多种肿瘤组织中高表达，并与患者不良预后相关，说明OTUB2可能是调控肿瘤免疫逃逸的关键因素。通过相关的功能实验，研究团队证明OTUB2依赖免疫系统发挥调控肿瘤生长的作用。为探究在OTUB2免疫调控功能中扮演关键角色的分子，研究团队采用了免疫沉淀质谱等方法，首次发现了OTUB2和PD-L1存在相互作用，其中PD-L1的ICD结构域以及OTUB2酶活部位的第51位半胱氨酸对OTUB2与PD-L1的互作至关重要。通过去泛素化实验，研究团队发现OTUB2主要对PD-L1的K48多聚泛素化链发挥去泛素化作用。此外，研究也发现OTUB2与PD-L1在内质网中相互作用，从而抑制内质网相关降解途径，实现稳定PD-L1的作用。敲除OTUB2能抑制肿瘤细胞PD-L1的表达水平，并促进在肿瘤微环境中肿瘤特异性T细胞的浸润和肿瘤杀伤能力，最终实现抗肿瘤作用。该研究进一步利用非小细胞肺癌临床组织样本，证明OTUB2具有成为肿瘤诊断和治疗靶点的潜力。为开发针对OTUB2的功能抑制剂，研究团队利用虚拟筛选结合多种功能评估手段，发现一款全新的抑制剂OTUB2-IN-1。结合体内外实验，证实OTUB2-IN-1主要通过降低肿瘤组织中PD-L1的表达水平，增强肿瘤微环境中T细胞的浸润和肿瘤特异性细胞毒性T细胞的杀伤能力来发挥肿瘤治疗作用。在不同模型的荷瘤小鼠中证实这一结果，提示OTUB2-IN-1是一种具有潜力的治疗药物。

该研究首次揭示了去泛素化酶OTUB2通过去泛素化作用稳定PD-L1从而促进肿瘤免疫逃逸的机制，并提出了利用靶向OTUB2的功能抑制剂来降低肿瘤细胞PD-L1表达水平，增强细胞毒性T细胞抗肿瘤免疫应答的肿瘤治疗策略。该研究成果将为开发更有效的肿瘤治疗手段提供有力支持，也为肿瘤治疗带来新的希望。

OTUB2调控内质网上PD-L1稳定性的示意图

近日，该研究成果以题为“Pharmaceutical targeting of OTUB2 sensitizes tumors to cytotoxic T cells via degradation of PD-L1”的研究论文在线发表于Nature Communications。厦门大学博士生任文峰、博士生徐子龙、博士生常亚婷、毕业博士生剧飞、毕业硕士生吴红宁、博士生梁芷萁为该论文的共同第一作者。厦门大学夏宁邵教授、黄承浩副教授、张军教授，厦门大学附属中山医院肝胆外科刘平果教授为该论文的共同通讯作者。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-44466-7

（图/文 国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心）