鲍坚强课题组揭示精氨酸甲基化转移酶Prmt1维持精原细胞发育稳态...

　　

生殖细胞发育异常及其它因素导致的孕不育生殖障碍，已成为威胁全球～15% 育龄夫妇的严重生殖健康问题，关系着人口出生数量与质量。在整个发育过程中，雄性生殖细胞的发育受到严格的时空基因表达调控。在精原细胞的增殖和分化、减数分裂和减数分裂后单倍体圆形精子细胞发育过程中，哺乳动物的生殖细胞经历显著的形态变化和表观染色质重塑。精氨酸甲基化是一种常见的翻译后修饰，参与了人体众多的信号转导、代谢、发育等生物学过程。精氨酸甲基转移酶 1 (Prmt1) 主要负责催化 I型不对称二甲基化asymmetric dimethylarginine (ADMA)，包括组蛋白与非组蛋白底物精氨酸甲基化修饰。

鲍坚强课题组联合应用多种条件及他莫西芬Tam 诱导敲除Prmt1小鼠动物模型，发现在小鼠精子发生过程中，Prmt1 主要分布在精原细胞核中，且主要调控精原细胞自我更新和分化的发育稳态。结合高通量 CUT&Tag 分析和优化后的微量Smart-seq2 分析，发现Prmt1催化的组蛋白修饰标记 H4R3me2a在启动子和外显子/内含子区域被显著富集，并在小鼠精原细胞中塑造了独特的转录组全貌以及选择性剪接模式。Prmt1敲除显著改变了H4R3me2a与H4R3me2s在全基因组的分布。该成果于2023年9月22日在Nucleic Acids Research杂志在线发表。

本项研究揭示了一个核心表观遗传因子Prmt1，在协调高度异质的精原细胞群体自我更新和协调分化过程中的重要功能，包括通过(i)协同调控精原细胞自我更新和分化相关的转录因子的表达；(ii)调控H4R3me2在基因启动子分布来间接调节剪接相关因子的表达；(iii) 通过在外显子/内含子区域不同的H4R3me2 标记来微调可变选择性剪接。这项研究提供了直接的遗传和分子生物学证据，揭示了 Prmt1催化的不对称精氨酸甲基化修饰信号在哺乳动物生殖细胞发育过程中的重要功能。

中国科学技术大学基础医学院与附属第一医院博士生Muhammad Azhar（巴基斯坦）与博士生徐曹玲为论文共同第一作者，鲍坚强研究员为论文的通讯作者。本研究得到史庆华教授、单革教授、光寿红教授、梅一德教授的帮助！该项工作得到了科技部、基金委、科大新医学等经费资助。

原文链接：https://doi.org/10.1093/nar/gkad769