我国学者与海外合作者在纳米药物肿瘤递送新机制研究方面取得进展

　　

图 基底膜是阻止纳米颗粒进入肿瘤的屏障，通过急性炎症突破基底膜屏障，诱导火山式喷发的示意图

　　在国家自然科学基金项目（批准号：52025036、52273156）等资助下，中国科学技术大学王育才教授、蒋为副教授和新加坡国立大学David Tai Leong教授团队合作，发现肿瘤血管基底膜是一道被长期忽视的，阻止纳米药物跨肿瘤血管渗透的新屏障，并揭示了诱导急性炎症可以增强纳米药物的肿瘤血管喷发效应，从而促进纳米药物瘤内高效递送。相关成果以“突破基底膜屏障以提高纳米药物肿瘤递送（Breaking through the basement membrane barrier to improve nanotherapeutic delivery to tumors）”为题，于2023年9月14日在线发表于《自然·纳米技术》（Nature Nanotechnology）杂志。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41565-023-01498-w。

　　纳米药物的高效递送在很大程度上依赖于通过肿瘤血管内皮细胞间隙进入肿瘤组织内。目前的研究范式主要基于1986年首次提出的“增强渗透和滞留效应”（EPR, Enhanced Permeability and Retention effect）理论。该理论认为，肿瘤血管内皮细胞屏障是纳米药物渗透到肿瘤组织的最后一道防线，纳米药物可以利用肿瘤血管的高渗漏性来跨越这一屏障，从而直接进入实体瘤内部。然而，纳米药物肿瘤递送效率的临床前和临床研究都不尽如人意。越来越多的研究证据让人不禁开始质疑：是否仍存在未知机制阻碍纳米药物通过血管内皮间隙进入实体瘤内？

　　该研究团队利用自主研发的多层次活体显微成像技术，首次明确指出，肿瘤血管外侧存在一层致密的基底膜结构，该结构严重阻碍了高分子纳米药物的血管外渗透能力，导致高分子纳米药物在肿瘤血管外形成“血池”样的积累。除高分子材料外，这种血池现象在多种类型的纳米药物也普遍存在。该团队深入解析了这种由基底膜构成的“血池”的空间定位、微观结构以及成因，并进一步揭示了酶降解基底膜能显著减少“血池”的数量，从而增强纳米药物的瘤内渗透效率。该团队还发展了一个免疫合作驱动药物递送的策略，通过构建能够诱导急性炎症的高分子纳米材料，促使血小板活化并聚集在“血池”部位，随后血小板指导中性粒细胞精准定位至血池部位。中性粒细胞跨血管迁移并在基底膜上打开一个动态“窗口”，实现纳米药物火山喷发式的高效渗透，从而显著增加纳米药物在肿瘤组织中的富集和治疗效果。

　　这一研究成果不仅发现了一种与传统EPR效应截然不同的纳米药物肿瘤递送新机制，也为纳米药物在肿瘤治疗方面的应用提供了新的理论依据。同时它也刷新了学界对纳米药物跨血管转运机制的整体认知，在纳米药物递送领域具有重要意义，为该领域的理论和应用研究提供了重要的突破。