一种通用的肿瘤免疫治疗新策略

　　

2023年9月13日，《自然-通讯》（Nature Communications）在线发表华中科技大学生命科学与技术学院、国家纳米药物工程技术研究中心甘璐教授、杨祥良教授团队完成的研究论文“Cell microparticles loaded with tumor antigen and resiquimod reprogram tumor-associated macrophages and promote stem-like CD8⁺ T cells to boost anti-PD-1 therapy”。

肝癌等实体瘤对PD-1抗体治疗应答率相对较低，与肿瘤免疫抑制微环境及肿瘤组织中CD8+ T细胞，特别是干性样CD8+ T细胞浸润数量不足有关。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）与肝癌的发生发展密切相关，是肝癌免疫微环境的重要组成部分。肿瘤组织中M2型TAMs可通过直接或间接方式抑制CD8+ T细胞招募与激活，且因其溶酶体中半胱氨酸蛋白酶高度活化而丧失抗原呈递能力；而M1型TAMs不仅通过吞噬肿瘤细胞清除肿瘤，还可作为抗原提呈细胞向CD8+ T细胞呈递肿瘤抗原，启动适应性抗肿瘤免疫，并为干性样CD8+ T细胞提供适宜的生存空间。因此，将肿瘤组织中丰富的M2型TAMs重编程为M1型，将有利于改善肿瘤免疫抑制微环境，增加肿瘤组织干性样CD8+ T细胞数量，有望改善PD-1抗体肝癌治疗效果。

该研究通过对巨噬细胞进行工程化改造，获得过表达肝癌抗原甲胎蛋白（AFP）的微颗粒（MPsAFP），进一步偶联M2型巨噬细胞靶向肽（M2pep），并负载TLR7/8激动剂瑞喹莫德（R848），构建R848@M2pep-MPsAFP纳米药物。利用巨噬细胞来源微颗粒对肿瘤组织的天然靶向性以及M2pep对M2型TAMs的高亲和性，R848@M2pep-MPsAFP靶向递送R848到肝癌组织M2型TAMs，使其逆极化成M1型，改善肝癌免疫抑制微环境，促进CD8+ T细胞浸润。另一方面，逆极化后的M1型TAMs将AFP抗原加工后提呈给CD8+ T细胞，诱导抗原特异性CD8+ T细胞激活；促进干性样CD8+ T细胞增殖并分化成具有杀伤效应的终末耗竭型CD8+ T细胞。R848@M2pep-MPsAFP与PD-1抗体联用能够产生持久的抗肿瘤免疫记忆，进一步诱导干性样CD8+ T细胞增殖分化，显著抑制Hepa1-6皮下、原位肝癌小鼠及二乙基亚硝胺（DEN）诱导的原发肝癌小鼠的生长，有效防止肿瘤复发。此外，利用过表达模式抗原卵清蛋白（OVA）的巨噬细胞来源微颗粒（MPsOVA）制备的R848@M2pep-MPsOVA，可有效改善PD-1抗体对黑色素瘤B16-OVA荷瘤小鼠的治疗效果。该工作提出了一种通用的肿瘤免疫治疗新策略，为发展PD-1抗体等免疫检查点抑制剂赋能技术提供了新思路。

华中科技大学生命科学与技术学院甘璐教授、杨祥良教授为论文的共同通讯作者，华中科技大学生命科学与技术学院博士后张晓琼、韦朝晗及讲师雍土莹为论文的共同第一作者。华中科技大学同济医学院附属同济医院张必翔教授、陈孝平院士对该研究给予了大力帮助。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金及博士后科学基金等项目的资助。

甘璐教授、杨祥良教授团队近年来围绕胞外囊泡纳米药物的肿瘤靶向递送、肿瘤微环境改造以及PD-1抗体赋能等开展了系统深入的研究，主要研究成果发表在Nature Biomedical Engineering（2019）、Nature Communications（2019，2021，2022，2023）、Advanced Materials （2022）、Nano Today（2021，2022）、Chemical Engineering Journal（2022，2023）等期刊，部分研究成果正在开展临床转化。

论文连接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-41438-9