Nature Cancer：醋酸盐可以作为一种代谢免疫调节剂，治疗三阴性乳腺癌

Wistar研究所助理教授Zachary Schug博士在《自然癌症》杂志上发表了一篇新论文，展示了一种双重作用机制，可以对抗一种特别具有攻击性、难以治疗的乳腺癌。舒格的研究表明，沉默特定的ACSS2基因可能会改善现有的治疗方法。

　　

Wistar研究所Ellen和Ronald Caplan癌症中心分子和细胞肿瘤发生项目助理教授Zachary Schug博士在《自然癌症》杂志上发表了一篇新论文。论文题为“Acetate acts as a metabolic immunomodulator by bolstering T-cell effector function and potentiating antitumor immunity in breast cancer”，展示了一种双重作用机制，可以对抗一种特别具有攻击性的、难以治疗的乳腺癌。这一研究表明，沉默特定的ACSS2基因可能会改善现有的治疗方法。

三阴性乳腺癌(TNBC)影响了美国10-15%的乳腺癌患者。TNBC被称为“三阴性”，因为这种癌症缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2(人类表皮生长因子)受体。这些受体在其他形式的乳腺癌中存在时，可以在治疗过程中有效地靶向治疗，但缺乏任何一种受体，使得治疗三阴癌相当困难，三阴癌患者的治疗选择有限。TNBC臭名昭著的侵略性使得寻找可靠有效的治疗目标的技术挑战更加严峻:与其他乳腺癌相比，TNBC生长更快，对治疗的抵抗力更强。所有这些因素导致TNBC患者预后较差。

但是Zachary Schug博士和合著者已经证明了双重作用概念的有效性:沉默ACSS2基因会损害TNBC代谢，同时增强免疫系统对抗它的能力。ACSS2调节醋酸盐，这是一种癌细胞——尤其是TNBC细胞——用来生长和扩散的营养物质。Schug和他的团队使用了两种方法来灭活ACSS2: CRISPR-Cas9基因编辑和化合物VY-3-135，这是Schug和他的同事在2021年发现的一种有效的ACSS2抑制剂。

研究人员发现，在这项临床前研究中，靶向ACSS2不仅阻碍了这种侵袭性癌症代谢醋酸盐和生长的能力，还引发了免疫系统识别和攻击癌症。因为ACSS2被抑制的癌细胞不能很好地处理醋酸，肿瘤区域就会被醋酸浸没，这就向免疫系统发出了不对劲的警报。

这种引导免疫系统对抗癌症的过程——被称为“免疫致敏”——让其他TNBC研究人员感到困惑。但舒格的方法表明，ACSS2抑制对TNBC的免疫增敏效果非常好，以至于肿瘤的生长大大减少，甚至在一些实验中达到了完全消灭癌症的程度。

“基本上，我们已经证明免疫系统可以利用肿瘤无法处理的醋酸盐。它在癌症下降的时候就会阻止它，事实上，免疫系统在这方面做得很好，即使肿瘤的ACSS2基因仍然活跃，它也会记住未来如何攻击TNBC。”

另一组不同的ACSS2抑制方法是在人体临床试验中，舒格的研究表明，acss2抑制治疗如何能够改善被诊断为臭名昭著的三阴癌的患者的预后。通过将ACSS2抑制剂与标准的抗乳腺癌化疗同时进行测试，Schug等人发现ACSS2抑制可增强治疗的有效性。

“我们知道ACSS2是TNBC的一个有希望的靶点。我们的研究向我们展示了ACSS2抑制的免疫效果最终如何用于治疗选择有限的TNBC患者，”Schug说。“还需要更多的研究，但通过将这种方法与其他癌症疗法相结合，我们希望在治疗三阴癌方面取得重大进展。”

这项工作得到了美国国立卫生研究院(NIH)国家癌症研究所(NCI) DP2 CA249950-01、NIH NCI P01 CA114046、NIH R21 CA259240-01、W.W.史密斯慈善信托基金、Susan G. Komen CCR19608782和V癌症研究基金会的资助。这项研究和项目的部分资金是由宾夕法尼亚乳腺癌联盟提供的。PBCC不参与也不负责任何分析，解释或结论包含在这里。我们感谢NIH NCI T32 CA009171和美国癌症协会Rena和Victor Damone博士后奖学金PF-20-1225-01-CCG的资助。Wistar分子筛选设备和基因组学设备由NIH拨款P30 CA010815支持。Wistar蛋白质组学和代谢组学设施部分由NIH拨款R50 CA221838和S10OD023586支持。HIC部分由NIH P30 AI045008和P30 CA016520支持。