一套对抗癌细胞的盔甲

嵌合抗原受体T细胞(CAR - T)疗法已经取得了令人鼓舞的成果，改变了对抗各种癌症的方式，但对许多人来说，这种疗法伴随着严重的、潜在致命的副作用。现在，由宾夕法尼亚大学的一个研究小组已经找到了一种解决方案，可以帮助CAR - T疗法充分发挥其潜力，同时将严重的副作用降到最低。

　　

近年来，癌症研究人员为嵌合抗原受体T细胞(CAR - T)疗法的到来而欢呼，这种疗法已经带来了令人鼓舞的结果，改变了对抗各种形式癌症的斗争。这一过程包括修改患者的t细胞以靶向癌细胞，从而在治疗以前难以治疗的癌症方面取得了显著的成功率。

6种CAR - T细胞疗法已经获得了FDA的批准，还有几种正在筹备中。然而，这些疗法伴随着严重和潜在致命的副作用，即细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性。这些缺陷表现为一系列症状——从高烧和呕吐到多器官衰竭和患者死亡——对更广泛的临床应用构成了重大挑战。

现在，由宾夕法尼亚大学工程与应用科学学院副教授Michael Mitchell领导的一个研究小组已经找到了一种解决方案，可以帮助CAR - T疗法充分发挥其潜力，同时最大限度地减少严重的副作用。他们的研究结果发表在《自然材料》杂志上。

“在不影响CAR - T细胞治疗效果的情况下解决CRS和神经毒性一直是一个复杂的挑战，”Mitchell说。

他说，CAR - T和免疫细胞巨噬细胞之间不必要的相互作用导致巨噬细胞过度活化，进而导致释放有毒细胞因子，导致CRS和神经毒性。

“在体内控制CAR - t -巨噬细胞的相互作用是困难的，”Mitchell说。“因此，我们的研究引入了一种基于材料工程的策略，将糖分子结合到CAR - T细胞表面。然后，这些糖被用作反应手柄，直接在体内的这些细胞周围形成一层生物材料涂层，就像一套‘盔甲’，防止与巨噬细胞发生危险的相互作用。”

第一作者、Mitchell实验室博士后研究员Ningqiang Gong详细阐述了这项技术，“我们使用代谢标记将这种糖分子附着在CAR - T细胞上。这种修饰使CAR - T细胞能够毫无阻碍地攻击癌细胞。”

“当CRS的症状开始显现时，我们引入另一种分子聚乙二醇(PEG)来制造盔甲，有效地阻止这些工程T细胞、巨噬细胞和肿瘤细胞本身之间的危险相互作用。”

随着时间的推移，小的肿瘤抗原仍然可以到达研究人员所说的“聚乙二醇化CAR - T细胞”，缓慢地激活和扩增它们，而不会引发与快速激活和扩增相关的严重副作用。随着CAR - T细胞缓慢扩张，PEG的表面密度被稀释，逐渐恢复它们与其他细胞相互作用的能力。

该团队表示，他们的方法不仅为患者提供了一个安全网;它也为治疗打开了一个新的“治疗窗口”。Ningqiang Gong说，这是可能的，因为肿瘤细胞、CAR - T细胞和巨噬细胞的大小不同。他说，与巨噬细胞(>20 μm)相比，肿瘤细胞和CAR - T细胞通常更小(范围在5-10 μm之间)，并且随着CAR - T细胞上PEG的表面密度开始稀释，CAR - T细胞和肿瘤细胞之间的相互作用在与巨噬细胞相互作用之前恢复。

这种修复允许CAR - T细胞靶向并杀死癌细胞，而不会引起巨噬细胞过度激活，从而最大限度地减少危险的CRS症状和神经毒性作用的风险。“通过加入PEG缓冲液，我们成功地调节了CAR - T细胞和巨噬细胞之间的相互作用。这使得治疗既安全又有效”。

除此之外，该团队还在研究原位聚乙二醇化应用于其他类型细胞免疫疗法甚至更广泛应用的潜力。“其影响可能是深远的，我们正在寻找一种潜在的通用方法，使细胞疗法对所有患者都更安全。”

Michael Mitchell是宾夕法尼亚大学工程与应用科学学院生物工程系的副教授，也是宾夕法尼亚大学RNA创新研究所脂质纳米粒子合成核心的主任。