研究解释了为什么某些免疫疗法并不总是像预期的那样有效

一项研究揭示了为什么检查点阻断抑制剂对一些肿瘤具有高突变负担的患者不起作用的可能解释。

　　

一种被称为检查点阻断抑制剂的抗癌药物已被证明对一些癌症患者有效。这些药物的工作原理是解除人体T细胞反应的刹车，刺激这些免疫细胞摧毁肿瘤。科学家认为，这些药物对肿瘤中有大量突变蛋白的患者效果更好，因为这些蛋白质为T细胞提供了大量的攻击目标。然而，对于至少50%的肿瘤表现出高突变负担的患者，检查点阻断抑制剂根本不起作用。

麻省理工学院的一项新研究揭示了一种可能的解释。在一项对小鼠的研究中，研究人员发现，测量肿瘤内突变的多样性比测量突变的总数更能准确地预测治疗是否会成功。对小鼠模型的研究还发现，即使肿瘤具有很高的突变负担，但超过一半的患者反应不佳或仅表现出短暂的反应。

此项研究还分析了两项小型临床试验的数据，这些试验的患者接受了结肠直肠癌或胃癌的检查点阻断抑制剂治疗。在分析了患者的肿瘤序列后，他们发现肿瘤更均匀的患者对治疗的反应更好。

该研究还表明，用阻断DNA错配修复途径的药物治疗患者可能没有帮助，而且可能有害。这些药物的设计原理是希望产生更多T细胞可以靶向的突变，然而研究结果表明这种方法可能不会提高治疗效果，甚至可能产生不良后果。

研究人员表示，这些发现有助于更好地理解为什么一些癌症患者会对检查点阻断抑制剂产生反应，而另一些患者则不会。这种理解将有助于为患者提供更个性化的治疗方案，从而更好地提高治疗效果。

EMBL欧洲生物信息学研究所(EMBL- ebi)的研究小组组长Isidro Cortes-Ciriano是该论文的通讯作者，该论文今天发表在《Nature Genetics》上。

在所有类型的癌症中，一小部分肿瘤具有所谓的高肿瘤突变负担(TMB)，这意味着它们的每个细胞中都有大量的突变。这些肿瘤的一个子集具有与DNA修复相关的缺陷，最常见的是在称为DNA错配修复的修复系统中。

由于这些肿瘤有如此多的突变蛋白，它们被认为是免疫疗法治疗的良好候选者，因为它们为T细胞提供了过多的潜在攻击目标。在过去的几年里，FDA批准了一种名为pembrolizumab的检查点阻断抑制剂，它通过阻断一种名为PD-1的蛋白质来激活T细胞，用于治疗几种TMB高的肿瘤。

对接受这种药物的患者的后续研究发现，尽管他们的肿瘤具有很高的突变负担，但超过一半的患者反应不佳或仅表现出短暂的反应。麻省理工学院的研究小组通过设计模拟高TMB肿瘤进展的小鼠模型，着手探索为什么一些患者的反应比其他患者更好。

研究人员通过建立小鼠模型，模拟高肿瘤突变负担（TMB）的进展，对肿瘤突变多样性进行了评估。这些小鼠模型带有导致结肠癌和肺癌发展的基因突变，以及在肿瘤开始发展时关闭DNA错配修复系统的突变，从而产生大量额外的突变。

当研究人员改变小鼠肺肿瘤的异质性时，发现检查点阻断抑制剂在克隆突变的肿瘤中非常有效，但当通过混合不同突变的肿瘤细胞来增加异质性时，治疗变得不那么有效。这表明肿瘤内的异质性实际上干扰了免疫反应，只有当肿瘤具有克隆性突变时，才能得到强烈的免疫检查点封锁反应。（肿瘤内异质性的现象是指肿瘤有许多突变，但肿瘤中的每个细胞往往比大多数其他细胞具有不同的突变。因此，每个个体的癌症突变都是“亚克隆”的，这意味着它在少数细胞中表达。）

研究人员还发现，弱T细胞反应的发生似乎是因为T细胞没有看到足够的特定癌蛋白或抗原，因此无法被激活。当研究人员将含有低克隆水平蛋白质的肿瘤植入小鼠体内时，这些蛋白质通常会引起强烈的免疫反应，但T细胞无法变得足够强大来攻击肿瘤。这表明，对于检查点阻断抑制剂的治疗效果，肿瘤内部的异质性是一个重要的影响因素。

为了了解这些发现是否可以扩展到人类患者，研究人员分析了两项小型临床试验的数据，这些试验的患者接受了结肠直肠癌或胃癌的检查点阻断抑制剂治疗。在分析了患者的肿瘤序列后，他们发现肿瘤更均匀的患者对治疗的反应更好。

Cortes-Ciriano说:“我们对癌症的理解一直在提高，这转化为更好的患者治疗效果。在过去的20年里，由于先进的研究和临床研究，癌症诊断后的存活率有了显著提高。我们知道每个病人的癌症都是不同的，需要量身定制的治疗方法。个性化医疗必须考虑到新的研究，这些研究正在帮助我们理解为什么癌症治疗对一些患者有效，而不是对所有患者有效。”

研究人员说，研究结果还表明，用阻断DNA错配修复途径的药物治疗患者，希望产生更多T细胞可以靶向的突变，可能没有帮助，而且可能有害。其中一种药物正在临床试验中。

该研究由美国国家癌症研究所、霍华德休斯医学研究所的科赫研究所支持(核心)赠款和达蒙鲁尼恩奖学金资助。

Peter M. K. Westcott, Francesc Muyas, Haley Hauck, Olivia C. Smith, Nathan J. Sacks, Zackery A. Ely, Alex M. Jaeger, William M. Rideout, Daniel Zhang, Arjun Bhutkar, Mary C. Beytagh, David A. Canner, Grissel C. Jaramillo, Roderick T. Bronson, Santiago Naranjo, Abbey Jin, J. J. Patten, Amanda M. Cruz, Sean-Luc Shanahan, Isidro Cortes-Ciriano, Tyler Jacks. Mismatch repair deficiency is not sufficient to elicit tumor immunogenicity. Nature Genetics, 2023.