研究人员发现了针对蛋白质聚集的组织特异性保护

　　

研究重点:

• 某些组织中的蛋白质聚集是神经变性等疾病的标志，发生在衰老过程中，但人们对蛋白质质量控制机制如何防止有毒蛋白质积聚在不同组织的基础上有所不同知之甚少。

• Della David博士和她的团队发现了一种安全机制，这种机制对秀丽隐杆线虫咽肌中较低水平的蛋白质聚集起作用，但在体壁肌肉中不活跃。

• 当正常的质量控制机制受损时，通过比较衰老线虫不同组织中的蛋白质积累，确定了这一新的机制。

• 通过进一步了解一些组织如何使用保护性蛋白质控制途径，这项研究可能有助于制定未来的策略，防止衰老过程中脆弱组织中的蛋白质聚集。

来自英国Babraham研究所和德国神经退行性疾病中心(DZNE)的研究人员发现了一种蛋白质质量控制的备用机制，当正常的分子监测方法失败时，这种机制可以防止蛋白质聚集在特定组织中的毒性作用。通过了解不同组织如何应对蛋白质积累，这项研究可以加速识别保护易受蛋白质积累影响的组织的方法，可能解决与疾病相关的蛋白质聚集和加速组织功能衰退的年龄相关的聚集。

就像工厂识别从生产线上下来的有缺陷的产品一样，细胞使用不同的机制来监控蛋白质的生产、折叠和积累。在衰老过程中，由于蛋白质折叠的破坏和蛋白质质量控制机制的下降，一些蛋白质容易积累。被称为聚集体的蛋白质团块会对生物体的正常功能造成问题。这种蛋白质积累的增加并不是均匀地分布在全身，有些组织比其他组织更容易积累某些蛋白质的聚集体，例如，阿尔茨海默病期间大脑中积累的淀粉样斑块。究竟是什么驱动了组织特异性的易感性或对蛋白质聚集的抵抗力，人们仍然知之甚少。

通过研究线虫C. elegans的蛋白质积累，Della David博士和她的团队发现，即使当典型的蛋白质质量控制机制被破坏时，与体壁相比，老年线虫的进食器官——咽部的蛋白质聚集水平也较低。他们的实验揭示了一种组织特异性机制，他们称之为“SAPA:防止蛋白质聚集”，当其他蛋白质质量控制机制出现缺陷时，这种机制就会发挥作用。激活后，该机制可减轻蛋白质毒性并部分恢复咽功能。

“生物体在所有组织中都有一套控制机制来处理缺陷蛋白质的积累。在这项工作中，我们已经确定了一种新的组织特异性控制机制。“当传统的控制机制受损时，这种安全机制就会被触发，我们对它的发现感到兴奋，因为它揭示了一层额外的保护层，可以在压力下触发保护组织，主动阻止蛋白质聚集，恢复器官功能，”巴伯拉罕研究所信号研究项目的组长德拉·大卫博士说。

但是这种特异性是如何实现的呢?为了防止在咽部聚集，

这种安全机制依赖于一种特殊的、尚未得到充分研究的途径，该途径由细胞垃圾处理系统组成，称为巨噬非依赖性溶酶体降解。令人惊讶的是，它还使用了先前与管理蛋白质聚集无关的因素，但已知这些因素与宿主对专门影响消化道的自然病原体的反应有关。

该团队继续揭示了SAPA机制阻止蛋白质积累的方式。通过密切跟踪聚集蛋白的产生和聚集动力学，研究小组发现，新发现的机制在新合成的蛋白质形成大聚集体之前识别并消除它们。

作者总结道:“在我们努力了解神经退行性疾病的过程中，一个很大的难题是为什么大脑的特定区域会出现聚集，而其他区域则不会。局部保护机制的存在可以帮助解释为什么某些大脑区域对蛋白质聚集更有抵抗力。更广泛地说，我们在这一领域的基础研究对蛋白质聚集疾病的治疗干预以及预防随年龄增长而发生的不良蛋白质聚集的方法非常重要。”