“休眠”的HIV在抗逆转录病毒治疗期间产生RNA和蛋白质

　　

艾滋病毒抗逆转录病毒疗法被认为是一种治疗方法，而不是治愈方法，因为患者通常携带有感染艾滋病毒的细胞库，如果治疗停止，这些细胞可能会重新出现。这些储存库一直被认为处于休眠状态，但两个独立的研究小组在9月13日的《细胞宿主与微生物》杂志上报告说，这些细胞的一个子集会自发地产生HIV RNA和蛋白质，这些RNA和蛋白质可能会影响患者的HIV特异性免疫反应。

其中一篇论文的资深作者、洛桑大学医院(University of Lausanne Hospital)免疫病毒学家Daniel Kaufmann说:“这是一种看似休眠的病毒，”“即使在接受治疗的人群中，艾滋病毒仍有一些活性，并继续与免疫系统相互作用。我们必须了解这些正在进行的相互作用是否具有临床相关的后果。”

先前的研究表明，当“休眠”的HIV储存库细胞在实验室中被重新激活时，它们会产生病毒RNA和蛋白质，但尚不清楚这种现象是否发生在HIV感染者体内。Kaufmann说:“我们想了解这种现象是否真实，如果是的话，病毒的哪些部分被表达，它们是否对免疫系统有影响。”

为此，研究人员采集了18名艾滋病毒感染者的血液样本，这些人都服用了3年多的抗逆转录病毒药物，这种药物可以阻止艾滋病毒的生长，但实际上并没有杀死病毒。然后，他们使用一种称为RNA流式细胞术的实验室方法，根据CD4+或“辅助”T细胞(HIV选择性感染的细胞类型)是否感染HIV，然后进一步，是否积极产生HIV RNA或蛋白质，对它们进行分类。研究人员还定义了T细胞的作用，例如无论它们是对抗细胞内病毒的T辅助细胞还是对抗细胞外细菌的T辅助细胞，以确定CD4+ T细胞的任何亚型是否更有可能成为HIV宿主。

“我们的技术使我们能够观察单个细胞，看看它们是否含有病毒，以及它们表达的是病毒的哪一部分，对于每个病人，我们可以估计有多少这些细胞仍然活跃，我们也可以寻找病毒特征和细胞特征之间的联系。”论文一作Mathieu Dubé说。

研究人员发现，在这18名患者中，有14名患者体内有能够自发产生病毒RNA的HIV病毒储存库。对于18名患者中的7名，病毒储存库也产生了包括p24在内的病毒蛋白，p24是HIV外壳的一种成分。

“留在体内的大多数病毒都是有缺陷的或不能真正繁殖的垃圾病毒，但我们发现这些有缺陷的病毒仍然可以产生病毒RNA，有时还能产生蛋白质。”

虽然这些病毒RNA和蛋白质片段是无功能的“碎片”，但研究人员发现它们足以刺激免疫反应。由于更强的HIV特异性免疫反应与更活跃的HIV库相关，研究人员怀疑这种免疫反应可能没有帮助，但需要更多的研究来验证这一假设。

“我们的数据表明，这些病毒储存库产生的RNA和蛋白质可能是炎症的驱动因素，这可能很重要，因为一部分成功接受抗逆转录病毒治疗的人仍然会受到感染的负面影响，例如，心脏病加速，虚弱和过早骨质疏松症，”Kaufmann说。

当他们研究哪种类型的CD4+ T细胞更有可能携带活跃的病毒库时，研究人员发现，活跃的HIV库是由具有一系列表型和功能的T细胞宿主的，尽管有些类型确实倾向于携带更多的病毒。

“一些亚群似乎更容易宿主病毒，例如，记忆细胞和参与肠道免疫保护的Th17细胞，但没有明确的、独特的CD4+ T细胞类型来宿主病毒。大多数CD4+ T细胞中都有病毒。”

尽管研究中的所有患者都是白人男性，但研究人员仍然观察到患者之间存在很大差异。他们说，未来的研究应该进一步调查这些患者之间的差异，并在更多样化的患者群体中调查艾滋病毒储存库。

第二篇论文由俄勒冈健康与科学大学疫苗和基因治疗研究所的免疫学家Lydie Trautmann领导，也报道了CD4+ T细胞亚群在抗逆转录病毒治疗期间自发表达病毒RNA，特别是在急性和慢性感染开始治疗的泰国参与者队列中。急性感染患者的病毒蛋白较少，但两组之间的免疫反应相似。

作者写道:“我们的研究表明，抗逆转录病毒疗法中活跃的HIV病毒库驱动的残余免疫功能障碍可能导致分析治疗中断后病毒控制的缺乏，因为它阻止了功能性干细胞样自我更新的HIV特异性CD8+ T细胞的分化，这些细胞可以建立有效的快速回忆反应。因此，HIV缓解策略可能需要靶向抗逆转录病毒治疗期间产生病毒蛋白的转录活性前病毒，以利用HIV特异性CD8+ T细胞来控制治疗停止后病毒的反弹。”