癌细胞表面有一种新的、令人惊讶的膜蛋白功能

　　

来自德国癌症研究中心(DKFZ)的科学家们在癌细胞表面发现了一种新的、令人惊讶的膜蛋白功能:它支持并稳定了一种重要的“共刺激”因子，这种因子可以增强T细胞的激活，从而提高对肿瘤的免疫反应。这项研究是与荷兰癌症研究所的研究人员合作进行的。

许多类型的癌症可以用免疫检查点抑制剂(ICI)成功治疗。这种治疗通常被简单地称为“免疫疗法”。抑制免疫检查点蛋白(如PD-L1)的阻断是这种治疗的基础。但是，伴随而来的刺激信号的缺乏会使治疗无效。这被认为是许多癌症患者不能从免疫检查点抑制剂中获益的原因之一。

T细胞是免疫防御肿瘤的关键角色。它们的激活受到各种抑制性和刺激性免疫检查点的严格控制。然而，肿瘤细胞经常通过操纵检查点蛋白的表达来破坏这个系统，以逃避免疫系统的破坏。

在促进活性的共刺激蛋白中有CD58。当它与免疫细胞上的受体结合时，细胞接收到刺激信号。如果CD58与其受体的结合被阻断，对许多癌症的免疫反应就会受损。

“观察到许多癌细胞固有地表达CD58，这是一种有趣的分子，当它们受到免疫攻击时，这种分子本质上与它们自己的生存相矛盾。因此，我们想了解是什么控制了CD58的表达，”德国癌症研究中心的免疫学家Chong Sun说。

在他们目前的研究中，研究人员发现膜蛋白CMTM6相互作用并积极调节CD58的表达。令人惊讶的是，CMTM6同时与PD-L1相互作用，PD-L1是目前大多数ICI治疗靶向的重要的抑制性免疫检查点分子。CMTM6保护PD-L1免受降解，同样也通过这一机制稳定CD58。这种机制可能微调免疫反应。

此外，通过在培养皿中使用TCR-T细胞治疗模型，研究人员发现，肿瘤细胞中CMTM6的丢失会损害T细胞的激活。他们还发现CMTM6对CD58的影响在T细胞与肿瘤细胞的抗原特异性相互作用中起着重要作用，也影响对PD-L1阻断的反应。

“令人着迷的是，CMTM6控制着我们免疫系统中的两个重要参与者，CD58和PD-L1，尽管它们具有相反的功能。更有趣的是，当我们深入分析接受ICI治疗的患者的肿瘤样本时，在大多数情况下，CD58似乎只是在形成反应中起主导作用，”第一作者之一Beiping Miao解释说。

研究小组利用移植了人类白血病细胞的小鼠，证明了CMTM6的缺失可以保护癌细胞免受CAR-T细胞治疗的影响。此外，在肿瘤活检的人类癌细胞中，观察到CMTM6和CD58的广泛表达，CMTM6或CD58的高表达与免疫治疗的良好反应显着相关。

“我们的发现强调了CMTM6和CD58在肿瘤免疫反应中癌细胞表达的重要性。我们的下一步是探索在实验室实验中调整它们表达的可能性。因此，我们的目标是找到一种改善癌症免疫疗法的方法。”