eLife：绘制胰岛素信号图谱，发现基因与饮食之间的相互作用

　　

研究人员绘制了一幅小鼠体内胰岛素信号的全貌，并提出它是由遗传和饮食相互纠缠的影响所形成的。

这项研究以预印本的形式发表在《eLife》杂志上，被编辑们描述为一项非常重要的基础研究。他们说，作者分享了令人信服的证据，揭示了遗传属性和环境条件在形成骨骼肌胰岛素信号方面的相互作用——骨骼肌是新陈代谢的关键调节器。该研究还为评估胰岛素反应中的磷酸化范围提供了一种独特的工具，并有望为进一步研究代谢疾病和糖尿病提供灵感。

澳大利亚悉尼大学生命与环境科学学院的一名本科生Julian van Gerwen说:“胰岛素抵抗——胰岛素无法促进目标组织对葡萄糖的吸收——是由遗传和环境因素引发的，比如家族史和高热量饮食。”“尽管胰岛素抵抗是代谢性疾病(包括2型糖尿病)的主要前兆，但其机制基础仍未得到解决。”

胰岛素通常通过复杂和动态的信号通路告诉身体从血液中吸收葡萄糖(糖)。这些信号是通过一个叫做磷酸化的过程实现的——在蛋白质的一个非常特定的位置上添加一个磷酸基团(称为磷酸基)。

人们认为胰岛素信号控制着数千个磷酸体，但许多磷酸体仍未被描述。此外，尽管众所周知，个体对胰岛素的生理反应差异很大，但基因或饮食如何影响细胞蛋白的磷酸化状态(也称为磷酸化蛋白质组)仍不清楚。

为了解决这个问题，van Gerwen和他的同事们研究了具有良好特征但不同遗传背景的小鼠，这样他们就可以破译遗传和饮食对胰岛素信号的具体影响。他们给5个品系的老鼠喂食正常饮食和高脂肪高糖饮食，并采集了它们的骨骼肌样本——这是进食后胰岛素触发的葡萄糖摄取最多的部位。然后，他们用质谱法测量了每块肌肉样本中数千种蛋白质的磷酸化程度。他们的分析恢复了许多众所周知的胰岛素调节磷酸化位点，以及许多以前没有与胰岛素信号相关的新位点。

为了探索遗传和环境变化的影响，该团队开发了一种算法来分析哪些变化可以归因于遗传、饮食或它们的结合。当喂食正常饮食时，几乎一半的胰岛素调节磷酸体受到小鼠品系的影响，对胰岛素的反应要么更强，要么更弱。总的来说，每种遗传背景都显示出胰岛素信号的独特指纹。

相比之下，尽管饮食会引起胰岛素信号的变化，但这些变化绝大多数是由小鼠的遗传背景决定的。许多磷位点甚至在多个菌株之间朝着相反的方向变化，这突出表明高脂肪饮食的分子影响是由遗传强烈控制的。

为了探索这些磷酸化的变化是否会改变小鼠的胰岛素反应，研究小组还测量了用于磷蛋白质组分析的相同肌肉的葡萄糖摄取。通过将所有胰岛素调节磷酸化位点与葡萄糖摄取水平联系起来，研究人员缩小了可能控制胰岛素反应的一组关键磷酸化位点的范围。受其中一种磷酸体的启发，研究小组发现，在基于细胞的模型中，调节一种特定的蛋白质可以逆转胰岛素抵抗。

作者指出，目前的胰岛素信号通路模型在很大程度上无法预测遗传和饮食驱动的磷酸化变化。这凸显了我们的对这一途径的了解还远未完成，他们说下一步是进行调查潜在的生物分子机制可能将共同的变化联系起来。他们还将雌性小鼠和更广泛的遗传背景结合起来将加强它们的基因研究。

“蛋白质磷酸化的景观是巨大而复杂的，类似于布满星星的夜空，许多球队都试图组织起来这些恒星组成星座，并绘制出那些因疾病而崩溃的恒星。然而，大多数人只有使用有限遗传背景的细胞系和实验动物。在这项研究中，当我们检查遗传和环境的变化——就像发生在人类群体中一样——我们观察到夜空的完全重新排列，标志是熟悉的星座和星星逐渐消失全新星系的出现。要真正理解疾病是如何从信号中表现出来的畸变，我们必须适应这种新发现的复杂性。我们的工作为……提供了跳板未来的研究将解决胰岛素抵抗和糖尿病的复杂性。”

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