前列腺癌模型中致癌突变重新连接生长信号

　　

重点:

• PIP3/PI3K信号通路是我们细胞中最重要的信号通路之一，影响细胞的代谢和生长。它也是人类癌症中最常发生改变的途径之一。

• 该研究所的研究表明，PI3K通路重塑是由过度激活的PI3K信号驱动的癌症的共同特征。在前列腺肿瘤模型中，研究小组发现了一种未知的激活因子，它驱动PI3K信号传导和癌症生长，这种激活因子既可以从需要的积极生长信号中释放，也可以从生长限制反馈控制中释放。

• 这一知识确定了PI3K信号网络的新成分，这些成分代表了潜在的脆弱性和药物开发的靶标，以控制癌细胞的生长。

• 重要的是，在重新连接的信号网络中发现的蛋白质在健康的前列腺组织中没有明显的作用，并且被认为只在肿瘤组织中特异性地驱动细胞生长。

巴伯拉罕研究所的细胞信号专家已经确定了前列腺癌细胞是如何在不受正常生长信号和调节因子影响的情况下实现细胞生长的。这一发现对前列腺癌和其他癌症类型的潜在治疗具有重要意义，因为更多地了解这种网络重塑和细胞生长的驱动因素，为药物提供了阻止肿瘤进展的分子靶点。

PI3K信号通路对正常细胞功能至关重要，控制着细胞生长和存活所需的细胞生物学和代谢的许多方面。在受到外部生长信号(如胰岛素)的刺激之前，该通路通常是不活跃的。导致该通路过度激活的基因突变是许多癌症的共同特征，并驱动癌症进展。导致细胞生长失控的最常见机制之一是使肿瘤抑制因子PTEN失活的突变。在健康细胞中，PTEN酶会关闭这一通路，PTEN的缺失会导致PI3K信号过度活跃。

通过使用前列腺癌的小鼠模型，来自该研究所信号研究项目的研究人员发现，由于PTEN的缺失导致的通路过度激活不仅会导致通路活性的持续增加，而且还会导致通路在其成分和组织方面的戏剧性重建。新的通路结构减少了对细胞外生长因子的依赖，并引入了一个自我维持的正反馈回路，这意味着它可以在最小的外部信号要求下活跃。

重要的是，在小鼠模型的前列腺细胞中所观察到的与人类前列腺癌中PI3K活性相关。

“令人惊讶的是，我们发现PI3K信号网络不仅仅是过度激活，而且在不同的肿瘤环境中被重塑。这意味着癌症中的PI3K信号通路激活因子与健康组织中的PI3K信号通路激活因子是不同的。领导这项研究的Tamara Chessa博士解释说。“这表明，在这一途径中，有一些潜在的靶点在癌细胞中优先活跃，这为制造针对癌细胞而不是健康邻居的药物提供了机会。传统的、直接的PI3K抑制剂抑制癌变细胞和健康细胞中的PI3K通路，限制了它们的益处。”

在他们的研究中，科学家们在正常小鼠前列腺和因肿瘤抑制因子PTEN缺失而导致PI3K信号长期激活的前列腺中寻找PI3K信号的直接激活因子，从而导致前列腺癌的缓慢出现。

在对缺乏PTEN的小鼠的肿瘤细胞进行分析时，研究人员发现了一些值得注意的事情。正如已知的PI3K通路调控所预期的那样，过度活跃的PI3K信号触发了负反馈机制来抑制生长因子信号对通路的激活。这种负反馈机制如预期的那样启动，关闭了正常生长因子驱动的PI3K信号激活。然而，另一种生长驱动机制被发现，它以一种几乎未被研究过的蛋白质PLEKHS1为中心。PLEKHS1不受这种反馈的影响，并创造了一个自我维持的正反馈循环来驱动增长。这代表了前列腺癌进展中的一个关键事件。

“我们惊讶地发现PLEKHS1，一种以前基本上未知功能的蛋白质，是前列腺癌小鼠模型中PI3K激活和癌症生长和进展的主要驱动因素。不仅如此，PLEKHS1的特性非常不寻常，它既能刺激PI3K网络，也能被PI3K网络刺激，允许正反馈。然后我们想知道这种重塑是否可以在其他癌症模型中找到。”信号研究项目的组长莱恩·斯蒂芬斯博士解释道。

为了探索这一点，研究人员进一步研究了两种由PI3K网络基因激活驱动的肿瘤进展模型(在小鼠中):一种模型也缓慢发展为前列腺癌，但由一种不同类型的突变引起，另一种是卵巢肿瘤模型。利用这些模型，研究人员发现，在PTEN缺失的情况下，PLEKHS1在重塑PI3K网络中并没有统一的作用，而其他PI3K激活剂可能在其他组织中发挥更重要的作用。例如，研究人员发现PI3K信号网络的另一种蛋白质成员AFAP1L2也可以促进通路重塑。

信号研究项目的组长菲尔·霍金斯博士对这项研究的未来充满希望。“我们对人类数据集的分析支持了我们在小鼠模型中的发现，并强烈表明PI3K通路的重新布线与人类癌症有关。我们现在有了一种潜在的新途径，可以通过PLEKHS1及其上游激活激酶靶向治疗人类癌症中的PI3K信号通路，并且预测毒性最小。”

这些发现对理解导致衰老的机制也有重要意义。许多研究表明，过量的PI3K网络活动会加速衰老，而PI3K网络活动的丧失会减缓衰老，但其机制细节尚不清楚。基于这一最新发现，研究小组正在探索在正常衰老过程中是否存在类似但不同的重新布线事件，该事件可能导致对胰岛素等生长因子的敏感性丧失，并支持过度自主的PI3K网络信号，从而导致正常代谢平衡的丧失，并可能出现与年龄相关的炎症。

PLEKHS1 drives PI3Ks and remodels pathway homeostasis in PTEN-null prostate