纳米体可能导致视网膜色素变性的治疗

科学家们相信他们已经发现了一种特殊的抗体，这种抗体可能会导致色素性视网膜炎的治疗。色素性视网膜炎是一种导致中央视力丧失、夜视和色觉丧失的疾病。

　　

这项名为《Structural basis for the allosteric modulation of rhodopsin by nanobody binding to its extracellular domain》的研究发表在《Nature Communications》上。该研究的作者是加州大学欧文分校加文·赫伯特眼科研究所眼科的Arum Wu博士、David Salom博士、John D. Hong博士、Aleksander Tworak博士、Philip D. Kiser博士和Krzysztof Palczewski博士。这项研究是与布鲁塞尔自由大学(VUB)的Jan Steyaert博士合作进行的。

色素性视网膜炎(RP)是一组影响眼球后部视网膜的遗传性眼病。它是由检测光信号的细胞，即光感受器细胞死亡引起的。目前还没有治愈RP的方法，针对这种疾病的新疗法的发展依赖于细胞和基因疗法。

UCI的研究人员已经将他们的研究目标锁定在一种特定的分子上，他们相信这种分子将提供一种治疗视紫红质相关的常染色体显性RP (adRP)的方法。这种分子叫做视紫红质，是人类视网膜中关键的感光分子。它存在于视杆光感受器细胞中，视紫红质基因的突变是adRP的主要原因。

UCI医学院唐纳德·布伦教授、Krzysztof Palczewski博士说:“超过150种视紫红质突变可导致色素性视网膜炎，这使得开发靶向基因疗法具有挑战性。然而，由于RP的高患病率，在寻找新治疗方法的研究和开发方面已经投入了大量资金。”尽管紫红质已经被研究了一个多世纪，但其将光转化为细胞信号的机制的关键细节一直难以通过实验解决。

在这项研究中，研究人员使用了一种特殊类型的羊驼衍生抗体，称为纳米体，它可以停止视紫红质光激活的过程，从而使其能够以高分辨率进行研究。

“我们的团队已经开发出通过一种新的作用机制工作的纳米体。这些纳米体具有高特异性，可以在细胞外识别目标视紫红质，”UCI医学院研究员和项目科学家David Salom博士说。“这使我们能够将这种GPCR锁定在非信号状态。”

科学家们发现，这些纳米体瞄准了视紫红质分子上一个意想不到的位置，靠近视黄醛结合的位置。他们还发现，这些纳米体的稳定作用也可以应用于与视网膜疾病相关的视紫红质突变体，这表明它们可以作为治疗药物。

UCI医学院的研究员和项目科学家Arum Wu博士说:“未来，我们希望参与这些初始纳米体的体外进化。”“我们还将评估未来纳米体基因治疗RP的安全性和有效性。”

研究人员希望提高纳米体识别其他物种(包括小鼠)的视紫红质的能力，目前已有几种adRP的临床前模型可供使用。他们还计划利用这些纳米体来解决在结构上解决视紫红质从无活性状态到完全配体激活状态的关键中间状态的长期目标。

Arum Wu, David Salom, John D. Hong, Aleksander Tworak, Kohei Watanabe, Els Pardon, Jan Steyaert, Hideki Kandori, Kota Katayama, Philip D. Kiser, Krzysztof Palczewski. Structural basis for the allosteric modulation of rhodopsin by nanobody binding to its extracellular domain. Nature Communications, 2023; 14 (1)