基础生物学被颠覆:新发现挑战了长期以来对“第二大脑”的看法

肠神经系统(ENS)通常被称为第二大脑，在消化、免疫和与大脑的交流中起着至关重要的作用。研究人员发现，ENS在出生后仍在继续发育，其中包括来自中胚层的神经元，这挑战了长期以来的科学信念，并为衰老和胃肠道疾病的潜在新疗法开辟了道路。

　　

这些发现可能会为改善胃肠道疾病的治疗铺平道路。

跟随你的直觉。食欲不振。一个勇敢的举动。虽然我们经常认为肠道只是一个消化工具，但这些常见的表达反映了肠道在更广泛的基本功能中发挥的核心作用。

整个消化道由肠神经系统(ENS)组成，这是一个由数以百万计的神经元和神经胶质细胞组成的庞大网络，这两种主要的细胞类型也存在于中枢神经系统中。虽然通常被称为第二大脑，但ENS不仅产生相同的神经递质，而且实际上早于大脑中枢神经系统的进化。ENS的功能对生命至关重要，远远超出了消化，因为它调节免疫力、肠道分泌物，并实现肠道和大脑之间复杂的双向交流。这就是为什么快乐的肠道与快乐的大脑共存，以及为什么消化问题会导致情绪和行为的变化。

自20世纪中期以来，科学家们一直认为ENS源自出生前的神经嵴，并在出生前保持不变。现在，在《eLife》杂志上发表的一篇论文中，贝斯以色列女执事医疗中心(BIDMC)的研究人员提出了一个全新的范式，描述了小鼠和人类组织样本在出生后ENS继续发育的发育途径。

这一发现推翻了几十年来关于神经科学和ENS基础生物学的科学教条，首次证明了出生后出生的大量肠神经元的非外胚层和中胚层起源。研究结果表明，这些神经元与ENS在健康和疾病中的成熟和衰老有关。“这些结果首次表明，中胚层是人体第二大神经系统中神经元的重要来源，”哈佛医学院医学部助理教授、BIDMC的研究员Subhash Kulkarni博士说。“我们如何成熟和衰老是我们理解快速老龄化人口的健康和疾病的核心。中胚层谱系神经元比例的增加是成熟和衰老的自然结果，此外，这一谱系可能具有明显的疾病脆弱性。”

利用转基因小鼠模型、高分辨率显微镜和基因分析，Kulkarni及其同事分析了成年小鼠和人体组织中的ENS神经元群。通过小鼠模型，研究小组发现，虽然早期出生后的ENS细胞来自预期的神经嵴谱系，但随着动物成熟，这种模式会迅速改变。Kulkarni和他的同事们记录了来自中胚层的一种新的肠神经元群的到来和持续扩张，这与产生肌肉和心脏细胞的谱系是相同的。

这个新发现的中胚层来源的神经元群体随着年龄的增长而扩大，它们占青春期小鼠所有肠道神经元的三分之一，成年小鼠所有肠道神经元的一半，然后最终超过了老年小鼠原始神经嵴来源的肠道神经元群体。

通过评估这些神经元的分子特征，研究小组发现了新的细胞标记物，用于识别人类肠道组织中源自中胚层的神经元群体。这些标记物也提供了药理学靶点，研究人员利用这些靶点不仅可以控制青春期小鼠中中胚层神经元的比例，还可以减少它们在衰老小鼠肠道中的主导比例，以治疗与年龄相关的肠道运动减缓。Kulkarni补充说:“我们现在可以研究如何将这些发现转化为人体系统，为主要疾病包括胃肠道疾病的老年患者提供一种改善疾病的治疗方法。通过颠覆神经科学最大的教条之一，我们现在进入了一个未知的领域，同时，我们有一个巨大的机会来理解神经元隐藏的基础、转化和临床生物学。新发现的神经元谱系为我们提供了潜在的新药物靶点，可以帮助大量患者。”

参考文献:“Age-associated changes in lineage composition of the enteric nervous system regulate gut health and disease” by Subhash Kulkarni, Monalee Saha, Jared Slosberg, Alpana Singh, Sushma Nagaraj, Laren Becker, Chengxiu Zhang, Alicia Bukowski, Zhuolun Wang, Guosheng Liu, Jenna Leser, Mithra Kumar, Shriya Bakhshi, Matthew Anderson, Mark Lewandoski, Elizabeth Vincent, Loyal A. Goff and Pankaj Jay Pasricha, 7 August 2023, eLife.