大脑中特化的T细胞减缓了阿尔茨海默病的进展

科学家发现，大脑中的CD8+ T细胞亚群减少了小胶质细胞的激活，并限制了阿尔茨海默病模型的疾病病理。

　　

“人们通常认为免疫系统参与了对细菌或病毒感染的防御，尽管人们对免疫系统在神经退行性疾病中的作用越来越感兴趣，”圣犹达免疫学系的第一作者Jordy Saravia博士说。“我们发现了一个重要的免疫细胞通讯轴，它在阿尔茨海默病模型中具有保护作用。”

小胶质细胞是大脑中负责清除-淀粉样斑块的免疫细胞。随着阿尔茨海默病的进展，小胶质细胞可能失去清除这些斑块的能力，转而产生可能加速β -淀粉样斑块进展的炎症介质。圣裘德研究小组发现，积累另一种称为CD8+ T细胞的免疫细胞亚型，通过与小胶质细胞相互作用来减缓这一过程是必不可少的。反过来，这种相互作用对限制β -淀粉样蛋白负担和保持疾病小鼠模型的记忆能力很重要。

“我们的论文首次证明了CD8+ T细胞亚群可以保护阿尔茨海默病的小鼠模型，”圣犹达免疫学系的共同第一作者Wei Su博士说。“展望未来，我们也许能够扩展这项工作，找到一种有效的干预神经退行性疾病的方法。”

免疫细胞在阿尔茨海默病中的对立作用

先前的研究已经确定了T细胞和其他免疫系统细胞在阿尔茨海默病中的复杂作用。特别是，使用其他实验系统的研究小组表明，某些具有炎症功能的T细胞会使疾病恶化。然而，St. Jude的科学家们表明，具有抑制特征的CD8+ T细胞在小鼠模型和阿尔茨海默病患者的大脑中积累，突出了T细胞在这种疾病中起着复杂的作用。

“我们发现CD8+ T细胞可以对阿尔茨海默病的发病机制起保护作用，尽管也有证据表明它有促进作用，”圣犹达免疫学系的通讯作者Chi Hongbo博士说。“我们的研究结果表明，需要更好地了解这些复杂的神经免疫相互作用，以改善这种神经退行性疾病的治疗效果。”

为了了解T细胞如何延缓阿尔茨海默病模型中的症状进展，St. Jude小组寻找CD8+ T细胞和小胶质细胞之间最丰富的分子相互作用。他们发现CD8+ T细胞表面的一种蛋白CXCR6与小胶质细胞表达的蛋白CXCL16相互作用。

分子握手可以减缓阿尔茨海默病

两种表面蛋白，CXCR6和CXCL16，本质上在两个细胞之间进行握手，在两个方向上进行交流。就像人类握手的力度可以传递信息一样，这两种蛋白质在各自细胞外的相互作用也可以传递信息。

Chi说:“我们发现CD8+ T细胞使用CXCR6与来自小胶质细胞的CXCL16相互作用。此外，CD8+ T细胞在大脑中的积累、定位和功能都受到CXCR6的调节。”

科学家们确定了握手是如何发生的，并延缓了阿尔茨海默病相关病理的发作。CD8+ T细胞首先移动到小胶质细胞旁边，小胶质细胞位于-淀粉样蛋白斑块旁边。然后，CD8+ T细胞使用握手向小胶质细胞发出信号，以停止引起不受控制的炎症，这反过来又减缓了小鼠模型中的斑块生长和症状。

当科学家们删除CD8+ T细胞蛋白CXCR6的基因时，小鼠出现了更严重的阿尔茨海默病相关症状。这种效果的部分原因是没有CXCR6的CD8+ T细胞不能在大脑小胶质细胞或斑块附近积聚。这些细胞也没有获得适当的抑制功能。因此，破坏CD8+ T细胞执行握手的能力阻止了它对阿尔茨海默病症状的保护作用。

“我们有两个主要发现，”Chi说。“其中之一是CD8+ T细胞在维持大脑稳态方面的关键作用，从而在阿尔茨海默病中发挥保护作用。”内稳态是保持系统处于相对稳定状态的过程。在这种情况下，CD8+ T细胞试图限制由小胶质细胞功能障碍和阿尔茨海默病相关斑块引起的破坏。

Chi继续说道:“另一个主要发现是确定了T细胞蛋白CXCR6对CD8+ T细胞在大脑中的积累和功能的核心重要性。我们真的需要更好地描述这些神经免疫相互作用。只有了解了这个基本的生物学，我们才能推进这个领域，找到新的治疗方法。”

Wei Su, Jordy Saravia, Isabel Risch, Sherri Rankin, Cliff Guy, Nicole M. Chapman, Hao Shi, Yu Sun, Anil KC, Wei Li, Hongling Huang, Seon Ah Lim, Haoran Hu, Yan Wang, Danting Liu, Yun Jiao, Ping-Chung Chen, Hadeer Soliman, Koon-Kiu Yan, Jonathan Zhang, Peter Vogel, Xueyan Liu, Geidy E. Serrano, Thomas G. Beach, Jiyang Yu, Junmin Peng, Hongbo Chi.  CXCR6 orchestrates brain CD8+ T cell residency and limits mouse Alzheimer’s disease pathology. Nature Immunology, 2023