三维基因组分析揭示抗体多样性

　　

免疫学仍然未解之谜之一是B细胞产生数百万种不同特异性抗体的确切机制，以保护我们免受环境中过多病原体的侵害。“我们想了解抗体多样性背后的机制。细胞实现这一目标的一种方法是从抗体基因的一套选择中剪切和粘贴，但令人困惑的是，远离该事件位置的基因与附近的基因一样经常被使用，所以必须有某种方法将所有东西聚集在一起，确保所需的一切都在手边，“研究所免疫学项目的高级小组组长Anne Corcoran博士说。

利用抗体变异和3D基因组组织方面的研究专长，Babraham研究所的研究人员展示了每个B细胞中独特的DNA关联如何成为抗体变异的核心。通过进一步的研究，他们的发现可以深入了解为什么抗体多样性随着年龄的增长而下降，并提出解决这一问题的干预措施，以确保晚年的健康状况得到改善。

由Babraham研究所的Anne Corcoran博士领导的一个由免疫学家、生物信息学家、生物物理学家和3D基因组分析先驱组成的多学科团队发现，小鼠B细胞中DNA的3D组织允许物理上彼此相距遥远的基因在抗体生成过程中聚集在一起，并产生抗疾病所需的抗体多样性。

令人惊讶的是，他们发现每个B细胞折叠这部分基因组的方式不同，而不是显示一些保守的折叠方式，这意味着有无数种方法可以将基因组合成一个独特的顺序。

到目前为止，研究人员还缺乏研究这些机制的工具，但有两种观点：一个人认为DNA的排列是灵活的，另一个人认为折叠会有共同的原则。多亏了科科伦实验室完善的方法，他们第一次能够以高分辨率绘制染色体相互作用的图谱，并解决了争论。

该团队开发了一种下一代测序方法，使他们能够从B细胞中收集更深层次的DNA配置信息。该技术是该研究所开发的富集Hi-C基因组分析方法的发展，该方法以高分辨率识别整个基因组的直接染色体接触点。

有了这个丰富的数据集，他们能够更多地了解DNA的环和染色体的相互作用。Babraham研究小组与瑞士巴塞尔弗里德里希·米歇尔研究所(FMI)Luca Giorgetti博士的实验室合作，生成了数千个基因结构的3D模拟，以验证他们的发现。

除了绘制抗体基因的相互作用图谱，研究小组还发现了支持B细胞以特定发育阶段和特定细胞类型方式发育的关键基因之间的关联。研究小组认为，随着B细胞的发育，这些染色体接触可能对基因表达的正确和协调调节很重要。

“我们发现抗体基因与不同染色体上的一小部分其他基因非常接近。一旦我们确定了它们的特征，我们就发现这些基因与B细胞的发育有关，”Corcoran博士说，“这是非常有趣的发现，因为如果我们将这种方法应用于其他细胞类型，我们可能会发现这些细胞类型特有的重要的染色体相互作用。”

研究小组推测，随着年龄的增长，DNA折叠可能会影响身体产生的不同抗体的数量。随着年龄的增长，我们的身体产生的抗体范围越来越小，因为B细胞从可用的基因库中选择的基因越来越少。特别是，他们使用更少的更偏远的地方。

这可能是由于DNA折叠机制的变化，这意味着一些基因变得“无法到达”，不再被选择产生抗体。这项研究的下一步将是研究衰老B细胞中抗体指定基因的三维组织。

这项研究发表在《Cell Reports》杂志上。