无需“耗尽”淋巴细胞的无副作用CAR-T细胞疗法

这篇文章属于医学研究领域，主要涉及肿瘤治疗和免疫治疗中的CAR-T细胞疗法和淋巴细胞消耗化疗等相关研究。这篇文章介绍了CAR-T细胞疗法中通过改造T细胞来攻击肿瘤细胞的方法，以及在某些情况下淋巴细胞消耗化疗的非必要性。同时，文章还探讨了如何利用STAT5蛋白质和细胞因子信号通路等分子生物学机制来提高CAR-T细胞疗法的疗效和安全性，以及在临床前模型中进行相关实验的方法和意义。

　　

一些患者在CAR-T细胞治疗后经历了令人难以置信的恢复。但它们也承受着令人难以置信的强烈和可怕的副作用，部分原因是在CAR-T细胞重新注入之前进行的淋巴消耗化疗。如果CAR-T细胞疗法可以在没有淋巴消耗化疗的情况下进行呢?

当Richard O 'Neil博士两年前加入MUSC Hollings癌症中心时，他希望能找到一种使CAR-T细胞疗法更易于治疗患者的方法。令他意想不到的是，一个由他的实验室研究生Megan Tennant特负责的副业项目，作为在关键设备维修期间保持忙碌的一种方式，可能会将这种治疗方法拓展到癌症领域之外。

他们都没想到第一个初步实验会成功，但当他们看到实验效果很好，并开始将这种新的疗法概念化，以及探索其发展方向和重要性时，他们感到非常兴奋。他们已经开始与生物技术公司讨论如何推进他们的发现。他们正试图将这项技术外包出去。

CAR-T细胞疗法目前被用于治疗某些类型的血癌，这些血癌在治疗后复发或对化疗没有反应。这种方法既昂贵又广泛，因为需要将病人的部分T细胞移除并送至实验室，在可能需要几个星期的过程中，这些细胞被改造成加入嵌合抗原受体(CAR)，这种受体被调谐到癌细胞表面的特定蛋白质上。然后将新形成的CAR-T细胞重新注入患者体内以攻击癌症。

一些患者在接受CAR-T细胞治疗后获得了惊人的恢复。然而，这些治疗也伴随着严重的、令人恐惧的副作用，这在一定程度上是由于在CAR-T细胞重新注入之前需要进行淋巴消耗化疗。

淋巴消耗化疗可以杀死病人体内现有的T细胞，为CAR-T细胞创造一个空白的环境。研究表明，进行淋巴消耗化疗后的治疗效果更佳。然而，O 'Neil、Tennant以及他们的同事Christina New和Leonardo Ferreira认为，淋巴消耗化疗并不一定是必要的。

在《Molecular Therapy》上的一篇论文中，他们指出，通过向CAR-T细胞中编码特定的指令，促使它们产生一种过度活跃的蛋白质STAT5，可以促使CAR-T细胞植入（或生根并开始繁殖），而无需进行淋巴细胞枯竭。在他们的实验中，植入过程是细胞自主的，这意味着它不依赖于周围的环境，而是完全取决于细胞内部的指令。

O 'Neil博士在论文中提出了一系列证据以支持这一观点，即这是一个完全的细胞自主过程，从根本上是由STAT5的激活所驱动的。因此，通过在过继性转移阶段，即最初的植入阶段短暂激活STAT5，可以诱使这些细胞认为自己进入了一个淋巴细胞减少的环境。一旦观察到这些细胞得以成功植入，就会用各种不同的基准分析对其功能进行基准测试，并将它们与传统的过继移植进行比较，以此作为评估其效能的标准。

他们之所以研究STAT5，是因为它在细胞因子信号通路中起到了关键作用。一段时间以来，人们已经知道白细胞介素细胞因子IL2、IL7和IL15在移植过程中起着重要作用。他说，一些人建议给病人注射白细胞介素2或白细胞介素15来代替淋巴细胞消耗化疗。然而，每一种细胞因子通路都需要STAT5的参与。通过将STAT5作为关键节点来概括整个信号传导过程，而不是试图在IL 15或IL2受体上刺激它，可以产生更多的细胞自主效应。这样可以使病人避免暴露在大量IL7、IL15和IL2中，因为这种刺激可能会引发危险的副作用。

该团队使用信使RNA转染将激活STAT5的指令植入CAR-T细胞中。在临床前模型中，他们发现这一新方法减少了细胞因子释放综合征（有时也被称为细胞因子风暴），这是接受CAR-T细胞治疗后最严重的副作用之一。携带超级STAT5的CAR-T细胞也成功控制住了癌症，并且似乎产生了针对癌症的记忆细胞。

消除对淋巴细胞消耗化疗的需求可能意味着CAR-T细胞疗法将适用于更多类型的疾病。对于那些复发性淋巴瘤患者来说，化疗已经不再起作用。与患有慢性疾病如狼疮的患者相比，淋巴细胞消耗化疗的利弊平衡是不同的。

“我们也许可以治疗一些更严重的狼疮病例。”O 'Neil补充说。“医生永远不会想用氟达拉滨和环磷酰胺联合化疗使狼疮患者淋巴细胞衰竭。但如果我们不再需要淋巴细胞衰竭，那么就可以考虑用这种新疗法对这些患者进行试验。”

针对消除淋巴细胞也可能改变给药计划。O 'Neil博士说：“现在我们可以想象给病人一剂又一剂的重新给药，而不是‘一次就好’。如果我们不需要让它们的淋巴细胞真的衰竭，也许可以每个月给他们注射一针。”

O 'Neil博士正在与MUSC红斑狼疮研究小组合作进行潜在的临床试验。此外，他还与从事CAR-T细胞领域的生物技术公司进行了洽谈，这些公司有能力开展新的项目。

Efficient T cell adoptive transfer in lymphoreplete hosts mediated by transient activation of Stat5 signaling