南京大学Nature子刊发文：冷激活的棕色脂肪通过信号RNAkines要求更多的糖

在《自然通讯》杂志上发表的一项新研究中，南京大学生命科学学院张辰宇教授以及剑桥大学代谢研究实验室的Antonio Vidal-Puig团队报告说，冷应激增强了miR-378a-3p的包装，使其转化为batv衍生的EV，这些EV被输送到肝脏，从而刺激糖异生。这种器官间通讯强调了BAT在冷应激期间预防低血糖的一种新的内分泌功能。

　　

褐色脂肪组织(BAT)是非寒战产热(NST)的主要部位，它保护哺乳动物免受低温。NST在冷暴露和耗散能量以产生热量的反应中显著增加。为了补充细胞内的能量储存，冷激活BAT需要急剧增加葡萄糖和脂肪酸的摄取作为燃料供应，以维持高水平的线粒体呼吸。具有里程碑意义的论文已经证明，成年人类暴露于寒冷时存在活性BAT，因此专门设计了研究活化BAT的作用的研究。值得注意的是，在未检测到BAT的男性中，冷暴露不会影响全身葡萄糖代谢，这表明活化BAT在调节全身葡萄糖稳态方面具有重要的生理作用。

除了产热作用外，BAT还作为内分泌器官，分泌肽类和非肽类分子，如生物活性脂质和mirna。但是BAT在低温条件下调控葡萄糖稳态的内分泌功能是什么呢?南京大学和剑桥大学代谢研究实验室的生理学研究人员正在提出这个问题，希望了解“细胞因子”的具体作用。

在这里，他们报告了在雄性小鼠中发现，冷暴露促进EV分泌和miR-378a-3p -选择性包装到EV中并递送到肝脏。bat分泌的miR-378a-3p通过靶向p110α增强肝脏糖异生。miR-378敲除小鼠在冷暴露期间表现出肝脏糖异生减少，而BAT中miRNA的恢复部分恢复了表型。

这项工作是必不可少的，原因如下:

• 寒冷和禁食是哺乳动物在进化过程中的两个基本挑战，它们需要在这些条件下维持一个狭窄而恒定的血糖范围，这需要葡萄糖摄取和内源性葡萄糖产生之间的复杂平衡。在这项研究中，作者报告了BAT分泌的细胞外囊泡中含有的miR-378a-3p靶向肝脏促进糖异生。这是一种新的自适应机制，可以通过激活BAT来保证葡萄糖强烈排干条件下的葡萄糖稳态。

• 目前关于BAT分泌组在肝糖异生中的作用的研究较少。本研究表明，在低温暴露下，除了经典的肾上腺素能刺激外，RNAkine介导的蝙蝠-肝脏串扰也有助于维持全身葡萄糖平衡的生理过程。这是理解RNAkines作为应激诱导的Batokines在面对寒冷挑战时协调全身葡萄糖稳态的新机制。

• 这是一项新发现，低温胁迫促进了蝙蝠源性ev的分泌，并且这些mirna在低温暴露时被选择性地包装到bdev中。这些结果进一步支持mirna中存在的序列基序可以控制其装载到ev中。在倾向于定位于ev的mirna中存在的序列基序，也在miR-378a-3p的成熟序列中被发现。

• 考虑到与代谢紊乱相关的BAT活性研究的生物医学意义，本研究表明，确定在肥胖/糖尿病背景下识别BAT引发肝脏糖异生激活的利弊将是有趣的。 

资助：国家自然科学基金(No. 31972912,32371245)、江苏省自然科学基金(No. BK20211153)、中央高校基本科研业务费专项资金(No. 020814380173)、中国科学院医学科学创新基金(No. 020814380173)资助。

文章标题

Cold-activated brown fat-derived extracellular vesicle-miR-378a-3p stimulates hepatic gluconeogenesis in male mice