Immunity改变阿尔茨海默病风险的新基因突变

一项开创性的研究揭示了阿尔茨海默病的遗传基础。

　　

他们的研究最近发表在《Immunity》杂志上。研究的重点围绕着磷脂酶C γ 2 (PLCG2)基因展开，该基因复杂地缠绕在小胶质细胞中，而小胶质细胞是大脑免疫反应的核心。这种基因异常是通过分析基因的生物学运作发现的，它显示了特定罕见变异的影响。研究发现，M28L变异增加了对阿尔茨海默病的易感性，而P522R变异则表现出降低风险的作用。

小胶质细胞通常被认为是大脑抵御感染、毒素和损伤的第一道防线，它在影响疾病易感性方面的重要作用引起了人们的关注。

由美国国立卫生研究院资助的模型-阿尔茨海默病中心开发的创新小鼠模型使研究人员能够证实他们的发现。含有降低风险基因变异的免疫细胞显示出淀粉样斑块的减少，而那些携带风险升高变异的免疫细胞则显示出斑块积累的激增。这项研究揭示了在小胶质细胞内协调这些免疫细胞行为改变的特定基因簇。

“小胶质细胞的反应会影响神经元，进而影响学习和形成新记忆的能力，”通讯作者Gary Landreth说。“斯塔克神经科学研究所(Stark Neurosciences Research Institute)内部的广泛合作，使人们能够对该基因的含义进行全面评估。这包括对阿尔茨海默病动物模型的临床前数据和现实世界人类数据的比较。”

这项研究的最重要意义在于解释了小胶质细胞免疫反应的关键作用及其对疾病风险的潜在影响，无论是积极的还是消极的。这一发现有望重塑对阿尔茨海默病的认识，并开辟了一条靶向治疗的道路，这是由美国国立卫生研究院资助的治疗-阿尔茨海默病中心正在追求的。

本文一作Andy Tsai博士是医学神经科学研究生课程的毕业生，现在是斯坦福大学医学院的博士后，在解开阿尔茨海默病的奥秘方面做出了重大贡献。

Andy P. Tsai, Chuanpeng Dong, Peter Bor-Chian Lin, Adrian L. Oblak, Gonzalo Viana Di Prisco, Nian Wang, Nicole Hajicek, Adam J. Carr, Emma K. Lendy, Oliver Hahn, Micaiah Atkins, Aulden G. Foltz, Jheel Patel, Guixiang Xu, Miguel Moutinho, John Sondek, Qisheng Zhang, Andrew D. Mesecar, Yunlong Liu, Brady K. Atwood, Tony Wyss-Coray, Kwangsik Nho, Stephanie J. Bissel, Bruce T. Lamb, Gary E. Landreth. Genetic variants of phospholipase C-γ2 alter the phenotype and function of microglia and confer differential risk for Alzheimer’s disease. Immunity, 2023